摘要

糖尿病肾病（DKD）是全球终末期肾病首要诱因，现有RAS抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等标准方案仍无法完全阻断肾病进展风险。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）稳态失衡是DKD核心病理机制之一，动物实验证实通过给予其前体物质——烟酰胺单核苷酸（NMN）来提升体内NAD水平，可修复足细胞损伤、减少白蛋白尿。

近期哈佛大学医学团队一项刊于Kidney International Reports的全球首项NMN治疗DKD多中心Ⅱa期随机对照试验完整方案，系统阐述NAD-SIRT1肾脏保护通路、试验严谨设计、研究终点与临床转化价值，为DKD新型代谢靶向疗法提供前沿循证参考。

一、科学基础：DKD临床困境与NAD通路治疗新靶点

全球糖尿病患者规模持续扩张，近40%糖尿病人群会并发糖尿病肾病，DKD已成为透析、肾移植首位病因，同时大幅升高心血管与全因死亡风险。当前主流护肾药物分别从血流动力学、糖脂代谢、炎症与纤维化角度干预，但均不干预肾小管与足细胞之间的旁分泌表观信号轴，大量患者规范用药后蛋白尿、肾功能仍持续衰退，临床存在巨大未满足需求。

NAD是人体上千种酶的必需辅酶，参与表观修饰、线粒体能量代谢、DNA修复、炎症调控四大核心生理过程，肾脏作为高耗能器官，NAD储备需求极高。糖尿病高糖微环境会双重阻断肾脏NAD生成通路，造成细胞NAD持续性耗竭。

（一）从头合成通路限速酶KMO显著下调

人体肾脏内NAD第一条合成路径为犬尿氨酸从头通路，KMO是该通路不可逆限速酶。对DKD患者肾小球、肾小管间质组织转录组分析显示，随估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降，KMO基因表达进行性降低；糖尿病患者尿液中犬尿氨酸排泄量显著升高，证明肾脏无法利用色氨酸合成NAD，前体大量随尿液流失，内源性NAD供给断裂。

（二）线粒体NAD依赖SIRT3表达缺失

SIRT3是定位线粒体的NAD依赖性去乙酰化酶，负责修复线粒体氧化磷酸化系统、清除活性氧（ROS）。DKD患者肾组织免疫组化结果可见SIRT3蛋白表达大幅衰减，线粒体抗氧化、产能功能同步崩溃，大量ROS蓄积持续损伤肾小管上皮与足细胞膜，形成氧化应激损伤恶性循环。

（三）NAD耗竭启动多线肾损伤级联反应

细胞NAD不足后同步激活四条病理通路：1. 线粒体ATP生成不足，肾脏上皮细胞能量匮乏；2.STING天然免疫通路持续激活，IL-6、TNF-α等促炎因子大量释放，诱发肾间质慢性炎症；3.DNA修复酶PARP失活，高糖诱导的DNA断裂无法修复，肾细胞加速衰老凋亡；4. 核心表观调控蛋白SIRT1失去底物，肾小管-足细胞通讯轴彻底紊乱，直接诱发白蛋白尿。

多项人体肾活检与动物机制研究证实，DKD肾脏组织存在显著NAD耗竭，SIRT1因缺少辅酶完全失活，组蛋白持续乙酰化、染色质松散开放，DNMT1活性显著下降，CLDN1基因启动子发生低甲基化（表观去抑制），Claudin-1蛋白大量异常过表达。 过量Claudin-1破坏足细胞足突骨架与滤过膜紧密连接，足突融合、足细胞凋亡脱落，肾小球通透性急剧升高，大量白蛋白排入尿液（尿白蛋白肌酐比值[UACR]升高）；同时炎症、纤维化基因解除抑制，肾小管间质持续瘢痕化，eGFR逐年下降，最终进展肾衰竭。动物模型中口服NMN补充NAD可逆转上述表观遗传损伤，且停药后仍存在长效“遗留效应”，这种独特表观修复优势是现有降糖护肾药物不具备的，也推动该项人体临床试验落地（图1）。

图1. NAD-SIRT1通路在DKD中的作用机制

二、试验整体严谨设计与入组标准

该研究为研究者发起、美国国立衰老研究所资助的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期平行分组试验，三家三甲中心累计纳入156例合并白蛋白尿的DKD成人受试者，采用1:1随机分层分组，分层因素包含年龄（30~44、45~65、≥66岁）、性别、研究中心。

（1）入排核心标准

入组人群年龄≥30岁，1/2型糖尿病，两次晨尿UACR≥100 mg/g、eGFR≥25 mL/min/1.73m²，允许稳定使用4周以上ACEI/ARB、SGLT2i、GLP-1RA；排除重度蛋白尿（UACR＞5000 mg/g）、严重肝损伤、糖化血红蛋白（HbA1c）>10%、近3个月重大心血管事件、重度肥胖、维生素B3类药物过敏人群，试验全程禁止自行服用NMN、烟酰胺、核糖等NAD前体补充剂。

基线人群平均年龄63岁，中位UACR 258 mg/g，平均eGFR 63 mL/min/1.73m²，以中老年2型糖尿病合并中度白蛋白尿患者为主，贴合临床主流DKD人群特征。

干预方案

试验药物为GMP级微晶β-NMN（MIB-626），给药方案1000 mg、每日两次口服，连续24周干预，随后设置12周无药随访期，用于评估停药后的长效遗留效应；安慰剂外观、服用频次完全匹配。I期数据证实该剂量可使人体循环NAD水平提升2倍以上，无潮红、肝损伤、胰岛素抵抗等烟酸类常见不良反应，安全性优异。

三、分层研究终点体系

主要终点

干预24周UACR较基线变化。

关键次要终点

肾脏功能指标：血清肌酐、胱抑素C、eGFR动态变化；肾损伤标志物KIM-1、NGAL、sTNFR 1/2；

衰老与炎症标志物：IL-6、TNF-α、尿F2异前列腺素；

躯体功能指标：下肢肌力、6分钟步行距离、老年活动能力量表；

NAD代谢组：血浆NMN、NAD及其代谢产物动态浓度，直接验证靶点激活；

糖代谢：糖化血红蛋白、空腹血糖，区分肾脏获益是否独立于降糖作用。

探索性特色终点

停药12周后NAD水平、蛋白尿变化，验证动物实验发现的表观遗传遗留效应；

分层分析：依据基线是否使用SGLT2i/盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），判断NMN与标准护肾药是否存在协同获益；

长期肾功能轨迹，为Ⅲ期硬终点（透析、肌酐倍增）样本量设计提供依据。

四、研究临床价值与局限

创新临床意义

开辟DKD代谢肾病全新干预通路：这是全球首个验证口服NMN对DKD白蛋白尿疗效的随机对照人体试验，填补NAD补充疗法从动物到临床转化空白，弥补现有药物无法修复足细胞表观损伤的短板；

潜在协同联合方案：试验纳入稳定使用SGLT2i、MRA人群，有望证实NMN与标准护肾药联用叠加肾脏保护；

长效干预潜力：独特12周停药随访设计，若证实遗留效应，未来可探索间断给药模式，降低长期服药负担；

多器官获益探索：同步评估肌肉功能、衰老炎症指标，契合DKD患者肌少症、衰老共病管理需求。

研究固有局限性

本试验仅为Ⅱa期概念验证，终点以蛋白尿替代指标为主，随访时长不足，无法评估终末期肾病、肌酐倍增等硬终点；仅纳入轻中度肾功能、中度白蛋白尿人群，重度肾衰、大量蛋白尿患者结论无法外推；多重次要终点未校正多重检验，相关结果仅作假说探索，需更大Ⅲ期试验确证。

五、总结

NAD-SIRT1表观调控通路为糖尿病肾病治疗开辟全新赛道，这项多中心Ⅱa期随机对照试验设计严谨、终点分层完善，创新性设置停药随访评估长效获益。若24周干预数据证实β-NMN可显著降低白蛋白尿且安全性良好，将推动NAD前体补充疗法纳入DKD综合管理体系，与现有降糖护肾药物形成互补方案，延缓大量糖尿病肾病患者进展至透析，减轻全球肾病医疗负担，也为衰老相关肾脏疾病治疗提供全新研发思路。

参考文献Chandra MS, et al. Kidney International Reports. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.106700.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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