引言

质子泵抑制剂（PPI）是全球应用最广泛的抑酸药物，慢性肾脏病（CKD）人群普遍存在无明确指征长期滥用PPI的现象。多项研究证实PPI暴露与急性间质性肾炎、肾功能快速下降、透析依赖风险升高相关，但早期停用PPI能否降低肾病进展风险始终缺乏高质量因果证据。本文基于Kidney International Reports刊发的日本多中心回顾性队列研究，量化初治CKD患者启动PPI后90天内早期停药对肾脏替代治疗（KFRT）的保护效应，系统阐释PPI肾损伤机制、研究方法学优势与临床减药策略，为CKD人群PPI合理处方、药物简化管理提供循证依据。

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研究背景：PPI滥用与CKD人群肾脏安全困境

PPI凭借强效抑酸作用，广泛用于胃食管反流、消化性溃疡、应激性黏膜损伤及长期抗栓、激素使用者胃黏膜保护，临床超适应证、超疗程用药问题突出，在CKD患者群体中尤为显著。CKD患者合并消化道不适、心血管疾病比例更高，多重用药叠加下，PPI长期持续处方成为常态，大量患者无明确消化道症状仍常年维持服药。

现有循证证据已建立PPI与肾脏不良结局的关联：长期使用可诱发特发性急性间质性肾炎，反复肾小管间质炎症进展为不可逆肾纤维化；同时PPI抑制肠道镁吸收，诱发低镁血症，加重肾小管损伤与纤维化。大型RCT事后分析显示，泮托拉唑使用者估算肾小球滤过率（eGFR）下降速度显著快于安慰剂，Meta分析证实PPI使用者新发CKD、进展至透析风险显著升高。

KDIGO 2024指南明确提出，需定期重新评估CKD患者PPI用药必要性，推行无指征药物减停，但缺乏真实世界高质量数据支撑减停时机与获益幅度。在此背景下，日本大阪肾病研究联盟开展大样本真实世界因果推断研究，通过类随机对照试验设计，解答早期停用PPI能否延缓CKD进展这一关键临床问题。

研究设计与方法学创新

该研究依托日本大阪5家医院多中心CKD回顾性队列（OCKR数据库），纳入2005~2022年未透析、eGFR 10~60 mL/min/1.73m²的成人CKD患者，采用目标试验模拟（TTE）构建两组虚拟随机对照试验，解决传统观察性研究混杂偏倚缺陷。

第一组对照：PPI初治人群 vs. H2受体拮抗剂（H2RA）初治人群。选择H2RA作为活性对照，二者适应证高度重合，规避“用药人群基础疾病差异”带来的混杂，客观对比两类抑酸药的肾脏风险。

第二组核心分析：PPI启动后90天内停药（早期停药组）vs. 持续服药超90天（持续用药组）。研究采用克隆-删失-加权（CCW）因果推断方法，消除永恒时间偏倚。

研究主要终点为肾脏替代治疗（KFRT，启动透析或肾移植），次要终点为全因死亡。

核心研究结果：早期停药显著降低透析进展风险

研究随访中位时长2.1年，基线人群平均年龄71岁，平均eGFR仅30 mL/min/1.73m²，属于中晚期CKD，肾脏进展风险高。

PPI使用相比H2RA显著升高肾衰风险

队列共纳入4614例抑酸药初治患者，其中PPI新使用者3512例（76.1%），H2RA新使用者1102例（23.9%）。加权平衡基线后，PPI组进展至KFRT风险较H2RA组升高39%（HR=1.39，95%CI：1.13~1.72），每千人年肾衰发生率49.7例，显著高于H2RA组33.8例；亚组分析显示，在所有预设亚组中均观察到初始PPI治疗与更高的KFRT风险相关。两组全因死亡风险无统计学差异（HR=1.10，P>0.05）（表1）。

表1. 使用PPI与H2RA对KFRT及全因死亡的影响

启动90天内早期停用PPI，肾衰风险下降15%

4187例PPI初治患者中，1254例（30.0%）在用药90天内停药，2933例持续服药超90天。经CCW加权校正后，早期停药组5年KFRT绝对风险为18.8%，持续用药组为21.9%，绝对风险降低3.0%；与持续治疗组相比，早期停药可使KFRT风险下降15%（HR=0.85，95%CI：0.72~0.97），肾脏保护效应明确（表2）。

表2. 停用与继续使用PPI对KFRT及全因死亡的影响

关键时间梯度分析显示，停药宽限期延长至180天、270天后，停药的肾脏保护效应逐步减弱、失去统计学意义（图1）。这提示停药时机存在窗口期，仅在PPI启动后3个月内及时减停，才能有效阻断药物介导的肾小管持续损伤；延迟停药会造成不可逆间质纤维化，肾脏获益大幅衰减。

图1. 分析PPI停药与继续用药对KFRT的影响及停药宽限期

分层异质性与安全性结果

亚组分析显示，未使用全身糖皮质激素的CKD患者早期停药获益显著（HR=0.72，95%CI：0.61~0.83)），而激素使用者无明显获益（HR=1.53，交互作用P=0.04）。推测激素使用者多为活动性自身免疫肾病，原发病本身是肾功能进展核心驱动因素，掩盖了PPI减停的肾脏保护作用，临床需个体化权衡抑酸需求与肾脏风险。

全因死亡在两组无差异（HR=1.03），证明早期停用PPI不会升高死亡风险，不存在因抑酸不足引发严重消化道不良事件的生存代价；以H2RA为阴性对照的验证分析显示，H2RA停药无肾脏获益，进一步证实该保护效应特异性针对PPI，而非单纯抑酸药停用的通用效应。

安全性层面，研究纳入的全部不良事件均为轻中度，无因停药引发的严重消化道出血、难治性反流等终点事件，证实90天内规范减停PPI具备良好临床耐受性。

总结

该研究依托目标试验模拟与CCW的严谨因果推断方法，为CKD人群PPI用药管理提供关键量化证据。相比持续使用，启动PPI后90天内早期停药可降低15%肾脏替代治疗风险，停药窗口期过后肾脏保护效应显著衰减。机制上，PPI通过间质性肾炎、低镁血症双重通路加速肾功能恶化，早期干预可阻断不可逆间质损伤。

结合KDIGO 2024指南要求，临床应建立PPI短期使用、定期复审的处方规范，对中晚期CKD、低镁血症、未使用激素的高危患者优先早期减停，采用阶梯式撤药方案平衡消化道安全与肾脏获益。该研究为全球肾病科、消化科医师优化抑酸药物处方、推进多重用药简化管理提供了高质量真实世界依据，有助于减少可预防的药物性肾损伤，延缓慢性肾病进展至终末期透析。

参考文献Kawano Y, et al. Kidney International Reports. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.106709.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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