随着心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征理念的不断发展，炎症与纤维化作为驱动心肾共病进展的核心机制，已成为临床关注的热点。本刊邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晓农教授、武汉大学人民医院梁伟教授、兰州大学第二医院王俭勤教授、天津医科大学总医院闫铁昆教授、昆明医科大学第一附属医院周竹教授等多位肾脏领域专家，围绕非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）阻断炎症与纤维化、改善心肾远期预后的前沿研究成果，展开系统梳理与深度解读。

陈晓农教授
共病负担沉重，CKM综合征诊疗亟需打破治疗困局

2023年美国心脏协会（AHA）正式提出CKM综合征这一概念，推动心肾代谢从“单病种管理”迈向“共病综合管理”。心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）与2型糖尿病（T2D）在病理生理层面深度交织，炎症与纤维化作为关键驱动因素，贯穿疾病始终（图1）[1]。

研究表明，盐皮质激素受体（MR）过度活化是驱动这一进程的独立致病通路，直接促进心、肾、血管的结构重构与功能恶化[2]。然而，现有治疗手段存在一定局限：肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）受“醛固酮逃逸”制约，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）侧重于代谢与血流动力学调节，两者均无法完全阻断炎症与纤维化进展[3]。nsMRA通过与MR结合形成独特的“非活性构象”，抑制共调节因子募集，阻断炎症与纤维化相关基因表达，填补了这一治疗空白[4]。


图1. 炎症与纤维化在CKM综合征共病机制中占据核心位置，贯穿疾病全程

梁伟教授
循证引领，机制为先，nsMRA重塑CKM综合征治疗格局

高选择性nsMRA不仅在机制上精准斩断CKM综合征共病链[4]，在生物标志物层面也展现出确切疗效：nsMRA可显著改善约500种炎症与纤维化相关标志物水平，该效应在治疗4个月内即充分显现，并在长达48个月的随访中保持稳定[5]。

在临床结局方面，FINE-HEART研究整合了FIDELIO-DKD（n=5,662）、FIGARO-DKD（n=7,328）和FINEARTS-HF（n=6,001）三项里程碑试验，覆盖18,991例CKM综合征2-4期广泛人群，构建了nsMRA在CKM综合征领域的庞大循证体系。结果证实，在主要终点上，预设敏感性分析中nsMRA显著降低CV死亡(包括未知原因的死亡)风险达12%（HR 0.88,95%CI:0.79-0.98,P=0.025）；在次要终点上，nsMRA显著降低因心力衰竭住院风险达17%（HR 0.83,95%CI:0.75-0.92,P<0.001）、CV死亡或心衰住院复合终点风险达15%（HR 0.85,95%CI:0.78-0.93,P<0.001）、新发房颤风险达17%（HR 0.83,95%CI:0.71-0.97,P=0.019）、全因死亡风险达9%（HR 0.91,95%CI:0.84-0.99,P=0.027）[6]。此外，nsMRA还能显著降低T2D相关CKD患者新发心衰风险达32%（HR 0.68,95%CI：0.50-0.93，P=0.016）、显著降低LVEF≥40%心衰患者新发糖尿病风险达24%（HR 0.76,95%CI：0.59-0.97，P=0.026）、新发微量蛋白尿风险达24%（HR 0.76,95%CI：0.68-0.83）及大量蛋白尿风险达38%（HR 0.62,95%CI：0.53-0.73）[7-9]。凭借丰富的循证证据，nsMRA已获国内外多项权威指南的A级推荐，成为CKM综合征治疗的标准药物（图2）。


图2. nsMRA获国内外多项权威指南A级推荐，作为CKM综合征治疗的标准药物

王俭勤教授
CKM综合征2期即现CKD信号，炎症与纤维化是核心驱动因素

我国高达84%的成人处于不同阶段的CKM综合征，其中2期占比超过50%，且随分期升高，全因死亡风险逐级递增[10]。值得警惕的是，CKD从CKM综合征2期即开始显现，标志着靶器官已发生实质性病理改变，早期防治CKD不仅关乎肾脏本身，更是阻断CKM综合征向更高危分期演进的关键环节[11,12]。2023年全球疾病负担（GBD）数据显示，肾功能不全已跃居我国心血管死亡的第七大风险因素[13]；糖尿病肾病、原发性肾小球肾炎及高血压肾损伤是导致新增血液透析和CKD相关死亡的三大主因[14]。

无论原发性还是继发性CKD，炎症反应均可诱发促纤维化因子释放，导致细胞外基质过度沉积与不可逆的肾脏纤维化损伤[15]。nsMRA在靶向炎症和纤维化通路的同时兼顾血流动力学改善，为广泛CKD的治疗带来了新希望。

闫铁昆教授
FIND-CKD研究重磅发布，中国真实世界数据持续丰富

2026年，三项重磅研究同步发表于NEJM(《新英格兰医学杂志》)、JAMA(《美国医学会杂志》)、THE LANCET(《柳叶刀》)三大顶刊，为nsMRA在广泛CKD治疗中提供了高质量循证支持[16-18]。

FIND-CKD研究（n=1,584）是首项在非糖尿病CKD（nd-CKD）人群中评估nsMRA疗效与安全性的多中心、随机、双盲III期临床试验。研究证实，与安慰剂相比，nsMRA显著延缓nd-CKD患者总eGFR斜率下降0.7 mL/min/1.73 m²/年（95%CI:0.3-1.1，P<0.001），慢性eGFR斜率的延缓幅度更达1.2 mL/min/1.73 m²/年（95%CI：0.9-1.6）（图3）。在次要终点方面，nsMRA显著降低心肾复合终点风险达23%（HR 0.77, 95%CI:0.60-0.99, P=0.04），UACR在治疗6个月时降幅达35%，12个月时进一步扩大至39%[16]。

肾小球肾炎亚组的预设分析（n=903）同样验证了上述获益：总eGFR斜率延缓0.73 mL/min/1.73 m²/年（95%CI:0.22-1.24），慢性eGFR斜率延缓1.22 mL/min/1.73 m²/年（95%CI:0.72-1.73）（图4）；12个月UACR降幅达42%，肾脏复合终点（肾衰竭或eGFR下降≥40%）风险显著降低26%（HR 0.74, 95%CI:0.57-0.97, P=0.043），且无论基线是否使用SGLT2i，获益均保持一致（交互P=0.52）[17]。

与此同时，中国迄今已有超70篇真实世界研究证实，nsMRA在IgA肾病、膜性肾病、狼疮肾炎等多种临床场景中疗效确切且安全性良好。


图3. FIND-CKD主要终点：
与安慰剂相比，nsMRA显著延缓
nd-CKD患者肾功能下降速率


图4. FIND-CKD预设分析：
与安慰剂相比，nsMRA显著延缓
肾小球肾炎患者肾功能下降

周竹教授
INFINITY汇总分析，nsMRA在广泛CKD人群中心肾全面获益

为进一步印证nsMRA在广泛CKD人群中的价值，INFINITY汇总分析纳入了FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIND-CKD三项研究共14,574例患者，覆盖DKD与nd-CKD多种病因及不同eGFR/白蛋白尿水平的异质性人群。分析结果表明，nsMRA在广泛CKD人群中实现了心肾各组分终点的全面显著获益：心肾复合终点风险降低23%（HR 0.77, 95%CI:0.70-0.85, P<0.0001）；肾脏复合终点风险降低24%（HR 0.76, 95%CI:0.68-0.86, P<0.0001）；肾衰竭风险降低15%（HR 0.85, 95%CI:0.74-0.99, P=0.030）；CV复合终点风险降低20%（HR 0.80, 95%CI:0.70-0.91, P=0.0006）。尤为重要的是，nsMRA同时实现了心血管死亡风险降低18%（HR 0.82, 95%CI 0.67-0.999, P=0.049）和全因死亡风险降低12%（HR 0.88, 95%CI 0.79-0.99, P=0.026）的双重死亡硬终点获益。安全性方面，INFINITY汇总分析显示nsMRA整体耐受性良好，导致住院或停药的高钾血症事件发生率低，未发生致死性高钾血症，AKI发生率与安慰剂相似[18]。

总结

从CKM综合征到CKD，炎症与纤维化是连接心血管、肾脏、代谢性疾病的核心病因，MR过度活化则是关键致病通路。nsMRA通过全面阻断MR过度活化，直接靶向炎症与纤维化，填补了这一治疗空白。从DKD领域的FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD研究，到心衰领域的FINEARTS-HF研究，再到nd-CKD领域的FIND-CKD研究及广泛CKD人群的INFINITY汇总分析，叠加中国真实世界证据的持续验证与国内外权威指南的A级推荐，nsMRA的循证版图已经成功拓展至广泛心肾疾病人群。随着证据体系的不断完善，nsMRA有望成为CKM综合征及广泛CKD共病管理的基石药物。

专家简介

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液净化中心主任

主任医师，硕士生导师

主要任职：

中国医师协会肾脏内科医师分会常委

中国医院协会血液净化中心分会常委

中国老年医学学会肾脏病分会副会长

中国研究型医院学会血液净化专委会副主委

中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专委会副主委等

擅长慢性肾脏病一体化管理；终末期肾脏病的血液净化治疗。CKD-MBD基础、临床研究

《内科理论与实践》杂志副主编；《慢性疾病与转化医学（英文）》、《中华肾脏病杂志》《中国血液净化》等杂志编委

2023年“上海好医生”

医学博士，主任医师，博士生导师

德国弗莱堡大学博士后

武汉大学人民医院肾内科主任

湖北省医学会肾脏病分会副主委

中华医学会肾脏病分会第十一届委员会青年委员

中国医师协会肾脏内科医师分会第四届委员会青年委员

中国病理生理学会肾脏病专委会第一、二届委员

湖北省医学会肾脏病学分会青年学组副组长

武汉医学会肾脏病分会腹膜透析学组副组长

主持国家自然科学基金课题3项

获湖北省科技进步一等奖1项

主要从事糖尿病肾病/腹膜透析的基础和临床研究

医学博士，教授/主任医师，博士生导师

兰州大学第二医院副院长

现任中华医学会肾脏病学分会常委，中国医师协会肾脏内科医师分会副会长，中国研究型医院学会肾病专业委员会副主任委员，《临床肾脏病杂志》副主编，中国医院协会血液净化中心管理分会常委、《中华肾脏病杂志》、《临床肾脏病杂志》、《肾脏病透析与移植杂志》编委

甘肃省肾病质量控制中心主任，甘肃省领军人才

主要从事糖尿病肾病发病机制和防治研究，主持完成国家自然科学基金2项，省部级基金3项，获省部级奖6项，发表文章100余篇

肾脏内科，主任医师，肾病中心主任

国家临床重点专科负责人

中华医学会肾脏病学分会常务委员

中国医师学会肾脏病学分会常务委员

天津医学会肾脏病分会主任委员

中国非公立医院机构协会肾脏病透析专业委员会常务委员

中国医促会血液净化学分会常务委员

中国医院协会血液净化中心分会委员

天津市医师学会肾脏病分会副主任委员

天津市心脏学会理事

天津市心脏学会高血压与心衰分会常委

天津市医学会医疗鉴定分会常委兼内科学组组长

参与多项国家自然科学基金及省部级课题的研究工作；SCI、国家级核心期刊发表学术论文90余篇

教授，二级主任医师

昆明医科大学第一附属医院肾内一科主任

享受云南省政府特殊津贴专家

云南省兴滇英才“名医”

云南省慢性肾病临床医学研究中心主任

云南省重大疑难疾病中西医协同攻关项目负责人

国家级医疗质量控制中心肾病学专业专家委员会委员

中国医师协会肾脏内科医师分会常务委员

中华医学会肾脏病学分会委员

中国医院协会血液净化分会常务委员

中国医疗器械行业协会血液净化专业委员会副主任委员

中国罕见病联盟免疫与代谢相关罕见肾脏病分会副主任委员

云南省医学会肾脏病学分会主任委员

云南省肾病和血液净化质量控制中心主任

云南省肾内科专科联盟理事长

云南省卫健委尿毒症管理办公室成员专家组组长

云南省临床重点专科学科带头人

主编专著1部、科普书籍5部，获国家专利1项，云南省科技进步二等奖1项，发表专业论文60余篇（第一或通讯作者）

仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用

参考文献
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