编者按：高钙血症是肾内科临床常见而又具有挑战性的代谢紊乱之一。原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤约占高钙血症病因的90%然而，当患者出现重度高钙血症合并急性肾损伤（AKI），且PTH并未明显升高时，临床诊断往往更具挑战性。

近期，Cureus上发表了一例特殊病例：一名慢性肾脏病（CKD）4期患者因难治性重度高钙血症合并AKI入院，经过系统鉴别诊断，最终确诊为结节病（sarcoidosis）。患者高钙血症常规治疗效果欠佳，最终联合地舒单抗（denosumab）、血液透析及糖皮质激素治疗后获得明显改善。该病例完整展示了重度高钙血症的鉴别诊断路径，对于肾内科医生规范诊断思路具有较好的借鉴意义。本文结合病例，对诊断过程和临床启示进行解读。

一.诊断经过：重度高钙血症合并AKI，常见病因逐一被排除

01、基本情况

患者女性，66岁，主诉乏力、食欲减退1周，1日内呕吐2次；自述近6个月无明显诱因体重大幅下降约18公斤。无发热、咳嗽、呼吸困难、胸痛、骨痛、便秘、多尿、多饮、尿量减少及神经精神症状。家族史、个人史无特殊。于当地诊所初诊提示重度高钙血症（血钙15.7 mg/dl），血清肌酐升高至4.1 mg/dl（基线值2.5mg/dl），遂转诊至本院进一步诊疗。

既往病史：2型糖尿病、高血压、血脂异常、4期慢性肾脏病、甲状腺功能减退、黏液瘤样二尖瓣病变、频发室性期前收缩、右肾血管平滑肌脂肪瘤，既往自发性视网膜脱离。

居家长期用药：美托洛尔、哌唑嗪、替米沙坦氨氯地平复方制剂、瑞舒伐他汀、二甲双胍、莫索尼定、左甲状腺素、甲钴胺。

体格检查：患者神志清楚、定向力完整，无发热；存在脱水体征：口腔黏膜干燥、皮肤弹性减退、毛细血管再充盈时间延长；双下肢轻度凹陷性水肿。脉搏90次/分，血压180/90 mmHg，呼吸18次/分，室内空气下血氧饱和度99%。其余系统查体未见明显异常。

实验室检查提示重度高钙血症合并急性肾损伤（表1）。患者转入内科重症监护病房，予以积极静脉补液、降钙素及袢利尿剂治疗；连续监测血钙提示高钙血症持续未缓解（图1），提示为难治性高钙血症。

至此，真正的问题已经不是"如何降钙"，而是为什么会发生如此严重的高钙血症？

表1. 就诊时的初步实验室检查结果



图1. 住院期间血清钙水平的变化趋势

02、诊断关键：PTH“正常”其实并不正常

高钙血症诊断的第一步，是判断其属于PTH依赖性还是PTH非依赖性。

本例患者甲状旁腺激素（PTH）为30 pg/ml，位于参考范围内。然而，在血钙已升高至15 mg/dl以上时，正常生理状态下PTH应受到明显抑制，因此这一结果属于“不恰当正常（inappropriately normal）”，提示其并非真正的正常，而应高度怀疑PTH非依赖性高钙血症。

进一步检查显示：颈部超声提示可疑甲状旁腺病灶；但99mTc-MIBI显像未见异常摄取，排除了功能性甲状旁腺腺瘤。这一过程提示，影像学发现不能替代生化判断，PTH仍然是高钙血症病因鉴别的核心指标。

03、系统排查恶性肿瘤后，真正线索来自1,25-(OH)2D

由于患者年龄较大且伴明显消瘦，恶性肿瘤成为首先考虑的病因。

随后进行了系统筛查，包括：血清蛋白电泳及免疫固定电泳；血清游离轻链检测；肿瘤标志物检测；PET/CT检查。结果均未支持浆细胞疾病或实体瘤。

真正改变诊断方向的是：1,25-二羟维生素D（1,25-(OH)2D）明显升高，而25-羟维生素D（为70.9 ng/ml）水平正常。这一结果提示存在肾外1α-羟化酶活化，应考虑肉芽肿性疾病，如结节病或结核。

进一步完善结核相关检查均为阴性，而PET/CT显示纵隔、肺门及腹膜后多发代谢活跃淋巴结。最终，经支气管超声引导下纵隔淋巴结活检发现大量非干酪性肉芽肿（noncaseating granulomas），由类上皮组织细胞和多核巨细胞构成——确诊为结节病。

04、为什么结节病会导致重度高钙血症？

结节病相关高钙血症主要由异常的维生素D代谢所致。

正常情况下，1,25-(OH)2D主要由肾脏1α-羟化酶生成，并受到PTH及负反馈机制调控。而结节病患者肉芽肿内活化巨噬细胞同样表达1α-羟化酶，其活性不受正常反馈调节，可持续将25-羟维生素D转化为活性1,25-(OH)2D，导致：肠道钙吸收增加；血钙持续升高；高钙尿症；肾钙盐沉积及AKI。

二.治疗经过：常规无效→地舒单抗→透析→激素，步步为营

第一阶段（初始治疗，效果不佳） ：

对于重度高钙血症，患者首先接受补液、降钙素及袢利尿剂治疗，但效果有限，进入“难治性高钙血症”状态。

第二阶段（关键决策——地舒单抗）：

鉴于患者基线已有CKD 4期，传统双膦酸盐（如唑来膦酸）存在肾毒性风险，团队选择地舒单抗——一种RANKL单克隆抗体，通过抑制破骨细胞介导的骨吸收来降低血钙，不经肾脏排泄，在肾功能不全患者中具有良好安全性。

第三阶段（桥接治疗——血液透析）：

由于地舒单抗起效需24~72小时，而患者高钙血症严重且肾功能持续恶化，团队采取了一次血液透析作为桥接治疗，快速降低血钙并稳定内环境。

第四阶段（病因治疗——糖皮质激素）：

病理确诊后启动糖皮质激素治疗，从根源上抑制巨噬细胞驱动的骨化三醇过度产生。患者血钙迅速恢复正常，肾功能逐渐改善，血压及代谢指标同步好转，顺利出院。

三.给肾脏科医生的三个核心启示

本病例完整展示了重度高钙血症的临床诊断思路。对于肾内科医生而言，以下几点值得关注。

启示一：严重高钙血症鉴别诊断，“正常”的PTH是最重要的异常信号

高钙血症的诊疗应遵循“PTH依赖 vs. PTH非依赖”的二分法。在血钙高达15.7 mg/dl的情况下，PTH理应被显著抑制（通常降至<10 pg/ml甚至测不出）。本例PTH为30 pg/ml——“正常”本身就是一种异常，提示病变在甲状旁腺之外。此时应重点排查：① 恶性肿瘤（实体瘤及血液系统肿瘤）；② 维生素D中毒（查25-OH-D）；③ 肉芽肿性疾病（查1,25-(OH)2D）。千万不要在MIBI显像阴性的情况下草率诊断为“原发性甲旁亢” 。

启示二：地舒单抗是肾功能不全患者高钙血症的安全“武器”

2023年，美国内分泌学会临床实践指南已将地舒单抗列入高钙血症治疗选项。对于eGFR<30 ml/（min·1.73m²）的患者，双膦酸盐的肾毒性风险显著增高，而地舒单抗不经肾脏清除，无需根据肾功能调整剂量。本例的实践经验提示：在难治性高钙血症合并肾功能不全时，地舒单抗应作为优先选择。但需要注意其起效延迟（24~72小时），在此期间可能需要血液透析过渡。

启示三：结节病可以“只伤肾，不伤肺”，肾脏科医生须保持警惕

约10%~20%的结节病患者可出现高钙血症，通常程度较轻。但以严重高钙血症合并急性肾损伤为首发表现的肺外结节病，临床上确实少见。本例患者无任何呼吸道症状（咳嗽、气促、胸痛均阴性），影像学虽见纵隔及肺门淋巴结肿大却无肺实质浸润。对于不明原因的PTH非依赖性高钙血症，尤其伴有1,25-(OH)2D升高者，应将结节病纳入鉴别清单，即便肺部没有典型表现。

四.结语

本病例的临床价值在于其完整呈现了一个从“高钙肾损伤”到“罕见病因确诊”再到“多模式联合治疗” 的闭环。肾脏科医生在处置高钙血症时，不仅要有清晰的鉴别诊断流程，还需掌握不同降钙药物在肾功能不全患者中的适应证和禁忌证。当常规内科治疗失效时，地舒单抗+血液透析+糖皮质激素的阶梯式组合策略，为处理此类危重症提供了一个可供借鉴的实战范式。

来源：Cureus. 2026 May 25;18(5):e109656.