FIVE-STAR试验：非奈利酮治疗早期eGFR下降并不伴随肾小管损伤标志物升高[1]

包括非奈利酮、SGLT2i在内的心肾保护药物，用药早期可能出现估算肾小球滤过率（eGFR）一过性下降，临床容易误判这一改变为急性肾损伤，从而造成过早停药。FIVE-STAR试验旨在通过尿液生物标志物探索该现象是否代表肾小管损伤。该研究为多中心、双盲试验，纳入T2D相关CKD患者，eGFR 25~90 mL/min/1.73m²、白蛋白尿升高（30 mg/g≤UACR<3500 mg/g），随机分配至非奈利酮10/20mg或安慰剂组，治疗24周。随后，将患者分为早期eGFR下降组（用药4周eGFR下降＞10%）和无明显下降组，并检测7种尿肾小管损伤标志物（L-FABP、NAG、NGAL、β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、IV型胶原、戊糖素）。

研究共纳入101例患者，治疗4周后，24%（24例）的患者出现早期eGFR＞10%下降，非奈利酮组发生率（17例）高于安慰剂组（7例）。然而，是否发生早期eGFR下降，并不改变非奈利酮对各个尿生物标志物的效应，所有交互P＞0.05。即使发生早期eGFR下降，非奈利酮组与安慰剂相比，上述肾小管损伤标志物均无显著升高（图1）。

该结果显示，非奈利酮用药早期eGFR下降并不伴随肾小管损伤标志物升高，不代表急性肾小管损伤，临床不应该仅凭早期eGFR下降就停药，这为临床处理非奈利酮早期eGFR波动提供重要机制依据。

图1. 基线至24周时尿肾小管损伤标志物几何均数变化比（非奈利酮和安慰剂组）

CONFIDENCE与FIDELITY间接比较：非奈利酮+SGLT2i同步起始降低白蛋白尿更快，耐受性良好[2]

权威指南推荐T2D相关CKD联合使用非奈利酮与SGLT2i，但两类药物最佳启用时机尚不明确：是SGLT2i稳定之后再加用非奈利酮（序贯），还是两种药物同时启动（同步）。该研究间接对比同步启动与序贯启动非奈利酮+SGLT2i的有效性与安全性。研究中，序贯组来自FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD的FIDELITY汇总分析，基线已经稳定使用SGLT2i再启动非奈利酮，共873例；同步组来自CONFIDENCE试验，恩格列净和非奈利酮同时启动，共526例；统一观察180天内尿白蛋白肌酐比值（UACR）、血钾、eGFR、血压变化及安全性。

结果显示，在CONFIDENCE试验中，同步启动非奈利酮+SGLT2i，治疗14天即可实现UACR下降37%（几何均数变化比0.63，95%CI：0.58~0.69）；FIDELITY试验中，序贯策略组120天时UACR下降60%（几何均数变化比0.60，95%CI：0.56~0.65），提示同步起始组白蛋白尿改善起效更快。

在安全性方面，第30天时血钾升高幅度（+0.22 mmol/L vs. +0.16 mmol/L）、eGFR早期下降幅度、收缩压下降幅度（-3.7 mmHg vs. -3.5 mm Hg），同步与序贯两组之间相当。非奈利酮组高钾血症发生率升高，但严重不良事件总体发生率低，两种给药策略严重不良反应发生率相近（表1）。

该间接比较结果表明，同步启动非奈利酮与SGLT2i，可以更快降低白蛋白尿，安全性与序贯启动策略相当，为临床联合用药时机提供了新证据。

表1. 续贯与同步起始策略的安全性及耐受性比较

FIDELITY事后分析：无论血压波动大小，非奈利酮均可带来显著心肾获益[3]

访视间收缩压（SBP）变异性升高与醛固酮、盐皮质激素受体过度激活相关，增加心血管及肾脏不良事件风险。本项FIDELITY研究（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD研究的汇总分析）事后分析旨在探索血压变异性与T2D相关CKD预后的相关性，以及非奈利酮获益是否受血压变异性的影响。患者均接受最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗，按1:1比例随机分配至非奈利酮或安慰剂；采用标准差计算访视间SBP变异性。终点包括心血管复合终点、肾脏复合终点，中位随访3年。

结果显示，非奈利酮治疗前SBP变异性越高，患者3.5年内心血管、肾脏不良事件风险越高（图2）。无论SBP变异性大小，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险14%（HR=0.86；95%CI：0.78~0.95）与肾脏复合终点风险24%（HR=0.76；95%CI：0.66~0.88）（交互P值分别≥0.1741，≥0.5267），提示血压变异性不改变非奈利酮获益。在SBP变异性最高四分位人群中，非奈利酮心血管保护获益趋势更突出（HR=0.72；95%CI：0.60~0.87）。整体安全性非奈利酮组与安慰剂组相当。

该事后分析表明，高收缩压变预示T2D相关CKD患者心肾事件风险显著升高；无论血压波动大小，非奈利酮均可带来心肾保护，且血压波动大的患者获益更显著。

图2. 随访间收缩压变异性与心血管、肾脏复合终点的相关性

CONFIDENCE试验探索性分析：非奈利酮联合SGLT2i降低UACR效果不受BMI影响[4]

肥胖促进T2D和CKD的发生发展，但体重指数（BMI）是否会改变恩格列净、非奈利酮单药或联合治疗的心肾代谢获益尚不明确。因此，作者通过CONFIDENCE试验探索性分析，纳入基线BMI完整的患者，观察210天内恩格列净、非奈利酮单药及联合治疗对T2D相关CKD患者体重的影响；同时探索基线BMI是否会修饰药物对UACR、eGFR、收缩压、糖化血红蛋白（HbA1c）的治疗效应。

该探索性分析共纳入800例患者。结果显示，基线BMI越高，心血管代谢风险越高、基线eGFR更高、血钾水平更低。所有治疗组患者在治疗期间（基线至180天）均经历了体重下降，其中恩格列净单药体重降幅为-1.0 kg（95%CI：-1.2~-0.7，P<0.001）、联合治疗组同样为-1.0 kg（95%CI：-1.3~-0.8，P<0.001），均显著大于非奈利酮单药组（-0.5 kg，95%CI：-0.8~-0.2，P<0.001）（图3）。与非奈利酮相比，恩格列净单药（比值比[OR] 1.88，95%CI：1.18~2.99）或联合治疗组（OR 1.68，95%CI：1.05~2.69）与第180天体重减少≥5%相关。基线BMI越高，恩格列净相关减重效果越明显。

交互分析发现，BMI不改变药物对UACR、eGFR、HbA1c的治疗效果（P交互分别为0.99、0.98、0.29）；但在高BMI人群中，恩格列净及联合治疗收缩压下降幅度更大（P交互=0.049，图4）。

研究结果表明，无论BMI高低，均可联合使用非奈利酮与恩格列净，以实现最大程度降低白蛋白尿；恩格列净带来额外减重效果，有助于这联合方案为T2D相关CKD患者带来更多代谢获益。

图3. 不同治疗组体重的变化

图4. 基于基线BMI，不同治疗对UACR、eGFR、血压、HbA1c的治疗效果

FOUNTAIN平台报告：非奈利酮显著降低T2D相关CKD心衰住院风险，并应监测血钾[5]

该研究旨在真实世界T2D合并CKD人群中，对比非奈利酮使用者与未使用者的主要临床终点与安全终点结局。研究共纳入14 287例接受非奈利酮治疗的患者，通过倾向性评分匹配57 148例未使用人群作为对照。主要疗效终点为心血管复合终点（急性心梗住院、心衰住院）、新发心衰、全因死亡等；安全终点为高钾血症。

结果显示，非奈利酮组心血管复合终点风险更低（HR 0.89；95%CI：0.79~1.00），获益主要来自心衰住院风险显著降低16%（HR=0.84；95%CI：0.73~0.96）。安全方面，非奈利酮组高钾血症发生风险升高47%（HR=1.47；95%CI：1.31~1.65）。

在真实世界T2D合并CKD人群中，启用非奈利酮可显著降低心衰住院风险，但会升高高钾血症风险，临床应用中需做好血钾监测，必要时联合SGLT2i或降血钾药物，避免因此停药，影响心肾获益。

HFpEF合并T2D及CKD患者：非奈利酮对比螺内酯显著降低心血管事件风险[6]

HFpEF患者常合并T2D与CKD，进一步增加心衰失代偿、肾脏损伤、药物不良反应风险。甾体类MRA螺内酯临床常用，但受限于高钾血症、肾损伤不良反应；非奈利酮作为nsMRA，在此高危人群的真实世界头对头对比证据有限。该研究旨在比较HFpEF（LVEF≥50%）合并T2D、CKD成人患者使用非奈利酮与螺内酯治疗3年的临床结局。研究基于TriNetX全球协作网络（166家医疗机构），筛选2015~2025年HFpEF合并T2D与CKD的成人患者，分别起始螺内酯25~50 mg或非奈利酮治疗，排除其他MRA。评估自用药30天至1095天（3年）的相关结果。

结果显示，匹配后螺内酯组平均随访时间621.9天，非奈利酮组371.6天。非奈利酮组死亡率（6.8% vs. 16.7%；风险差值-9.9%，95%CI：3.9~15.8，P=0.001）、急性心衰事件（21.5% vs. 44.8%；风险差值-23.3%，95%CI：14.9~31.8，P＜0.001）、全因住院率（31.8% vs. 45.3%，P=0.004），均显著低于螺内酯组。安全性方面，高钾血症（16.1% vs. 26.9%，P=0.006）、急性肾损伤（30.5% vs. 43.5%，P=0.004）发生率也更低。

该结果表明，在真实世界HFpEF合并T2D、CKD队列中，相比螺内酯，非奈利酮可显著降低死亡、急性心衰、住院、高钾血症及急性肾损伤风险，有望为此高危人群提供更安全有效的MRA选择。

本次ESC 2026公布的多项研究从多个层面丰富了非奈利酮的循证体系。FIVE-STAR研究阐明用药早期eGFR一过性下降并非肾小管损伤，不建议据此停药；间接比较显示非奈利酮与SGLT2i同步启动可更快降低白蛋白尿，安全性与序贯方案相近；FIDELITY事后分析证实无论血压变异性高低，患者均可获得心肾获益；CONFIDENCE探索性分析提示BMI不影响联合方案降白蛋白尿疗效；真实世界研究显示非奈利酮可降低心衰住院风险，对比螺内酯，在HFpEF合并T2D、CKD人群中死亡、心衰、高钾血症及急性肾损伤风险更低。同时，临床需重视血钾监测，客观看待早期eGFR变化，避免过早停药，以充分发挥其心肾保护价值。

参考文献

1. Vaduganathan M, et al. Finerenone-related initial declines in eGFR and urinary biomarkers of tubular injury: mechanistic insights from the FIVE-STAR trial. Presented at: ESC 2026.

2. Ostrominski J, et al. Simultaneous versus sequential initiation of CKM therapies: an indirect comparison of CONFIDENCE and FIDELITY. Presented at: ESC 2026.

3. Rajagopalan S, et al. Systolic blood pressure variability and effect of finerenone treatment in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY analysis. Presented at: ESC 2026.

4. Ostrominski J, et al. Finerenone with empagliflozin according to body mass index in chronic kidney disease and type 2 diabetes. Presented at: ESC 2026.

5. Rao S, et al. Real-world effectiveness and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes in the United States: A FOUNTAIN platform analysis. Presented at: ESC 2026.

6. Ajibade A, et al. Finerenone versus spironolactone in HFpEF patients with type 2 diabetes and CKD: a real-world comparative analysis. Presented at: ESC 2026.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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