一、背景

心力衰竭是维持性透析患者最常见的严重合并症，HFpEF为主要表型，左心室肥厚（LVH）是该人群最核心的心脏结构改变，左室质量指数（LVMI）升高预示心血管死亡及全因死亡风险增加，每下降10%左室质量可使心血管死亡风险下降28%[4]。尽管SGLT2i已经成为各类心衰的基础治疗，无论射血分数高低均可降低心衰住院及心血管死亡风险，但关键性临床试验均将透析患者排除在外，缺乏高质量RCT证据支持其在透析人群使用。

SGLT2i除肾脏肾小管的糖排泄作用外，尚存在心脏非靶点效应：抑制心肌钠氢交换体、激活心肌自噬通路、减轻氧化应激与炎症、减少心外膜脂肪，理论上可在无残余肾功能的透析患者中发挥心肌保护作用，并不完全依赖肾脏滤过功能。

恒格列净是我国自主研发的SGLT2i，前期药代动力学研究提示，透析患者使用5 mg剂量时药物轻度蓄积，但整体暴露安全，血液透析几乎无法清除恒格列净，因此HELD-HF研究选择5 mg每日口服作为干预剂量，随访24周，评估其对透析HFpEF患者心脏重构的作用及安全性。

二、研究设计与研究对象

HELD-HF研究纳入18~80岁，维持血液透析（HD）或腹膜透析（PD）≥3个月且临床诊断HFpEF（LVEF≥50%，或NT-proBNP升高、既往左室肥厚、既往心衰住院）的患者。按照1:1随机分为恒格列净组（5 mg qd）或安慰剂组，在常规透析与心衰基础治疗之上干预24周。

主要终点：24周时LVMI自基线的变化；次要终点包括左房容积指数LAVI、E/e’、e’、NT-proBNP的变化；安全性终点为全部不良事件、严重不良事件及预设特殊关注不良事件（低血压、低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染），安全性随访持续至停药后4周。

三、主要研究结果

主要终点LVMI：经过24周干预，恒格列净组最小二乘均值LVMI变化为

-3.27 g/m²

；安慰剂组为

+2.01 g/m²

；组间校正差异

-5.27g/m²（95%CI：-10.02~-0.53 g/m²，

=0.03）

，提示恒格列净显著逆转左心室肥厚，抑制LVMI升高，达到统计学显著性差异。

预设亚组分析：腹膜透析亚组组间差异-6.86 g/m²（95%CI：-14.02~0.29 g/m²），血液透析亚组为-3.91 g/m²（95%CI：-10.45~2.63 g/m²），交互检验P=0.51，未显示透析模式对治疗效应存在明显差异。无论有无糖尿病、有无残余尿量，均可观察到LVMI下降趋势，即使无尿患者依然存在获益趋势，提示获益不完全依赖肾脏残余肾小管功能，支持SGLT2i心脏非靶点效应假说（图1）。

图1. 亚组分析

次要终点：LAVI、E/e’、e’、NT-proBNP组间均未见统计学差异。提示24周干预时间下，恒格列净仅观察到左室质量改善，左房重构、舒张功能、生物标志物尚未出现显著改变。作者讨论推测，左室肥厚逆转是一个渐进过程，可能需要更长干预时间才能进一步带动舒张功能、左房指标改善；部分受试者基线舒张指标无明显异常，也会削弱干预前后变化的检出效能。

安全性结果：不良事件总体发生率两组接近，恒格列净组未观察到低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖道感染病例，无药物相关严重不良事件，无受试者因药物不良反应停药，证实5 mg恒格列净在透析HFpEF人群整体可耐受。

四、研究启示与临床意义

终末期透析HFpEF患者治疗困境在于，传统心衰药物在透析人群证据有限，而SGLT2i大型临床试验将透析患者排除，临床医师用药缺乏依据。HELD-HF作为全球首个RCT证实：在透析合并HFpEF患者，恒格列净5 mg治疗24周可显著降低LVMI，逆转左室肥厚；LVMI是透析人群心血管预后强有力替代终点，LVMI下降提示潜在心血管预后获益价值。

本研究有几点重要提示：

1.获益机制不依赖残余肾功能：无尿患者同样观察到LVMI改善趋势，提示心脏保护更多来自心肌直接作用，而非肾脏排糖利尿效应，拓展SGLT2i的认知边界。

2.剂量选择要依据透析人群药代动力学特征：恒格列净在透析患者存在轻度药物蓄积，因此研究选用保守5 mg剂量，而非常规10 mg，透析人群不可直接照搬普通肾功能人群剂量方案。

3.疗效指标差异：仅LVMI改善，舒张功能、NT-proBNP未见改变，提示24周随访时长可能不足以逆转全部心脏重构，更长时间干预是否进一步改善舒张功能、降低心衰住院，有待更大规模研究。

HELD-HF研究证实SGLT2i在透析合并HFpEF患者中可耐受，并改善心脏结构，填补了SGLT2i在这一特殊人群的证据空白，为后续临床探索和更大规模临床试验奠定基础。

参考文献1.Wang AY, et al. Am J Kidney Dis. Jun 2013; 61(6): 975-83. 2.Yu X, et al. ESC Heart Fail. 2023; 10(5): 2816-2825. 3.Yan H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Sep 2. doi: 10.2215/CJN.0000001201. Online ahead of print.4.London GM, et al. J AmSoc Nephrol. Dec 2001;12(12):2759-2767.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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