纤维性肾小球肾炎（fibrillary glomerulonephritis，FGN）是一类少见的肾小球疾病，在自体肾脏活检中的诊断率约为1%，其主要的临床表现包括蛋白尿、血尿、高血压和肾功能不全等。该疾病在全世界范围均有报道，无显著种族差异，发病年龄跨度较大（9~81岁），女性患者略多于男性。

一、发病机制

目前，FGN的病因及发病机制尚不清楚。既往认为FGN是一种特发性疾病，但近年来多项研究提示其可能与丙型肝炎、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等有关。FGN患者中合并丙型肝炎病毒（HCV）感染的概率约为13%；合并恶性肿瘤的概率约为9%；合并自身免疫性疾病的概率约为11%；合并糖尿病的概率约为24%。合并HCV感染的FGN病例在非洲裔美国人中易见，可能是由于慢性HCV感染激活免疫系统所致。与HCV相关的膜增生性肾小球肾炎（MPGN）不同的是，HCV相关的FGN通常无低补体血症或冷球蛋白血症。FGN患者中恶性肿瘤的检出率为4%~23%，低于膜性肾病患者，其中实体肿瘤较血液系统肿瘤更常见。自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、克罗恩病、格雷夫斯（Graves）病、特发性血小板减少性紫癜等都有与FGN相关的病例报道[1,2]。

2018年，来自梅奥医学中心和华盛顿大学的研究团队均证实DNA-J热休克蛋白家族成员B9（DNAJB9）在FGN肾小球中高表达，而健康肾小球与19种非FGN 肾小球中未检测到DNAJB9。目前的研究提示，DNAJB9作为自身抗原，参与FGN的发病，同时其亦是FGN高度敏感和特异的生物标志物[3,4]。

二、临床表现

FGN主要发生于中老年人，女性略多于男性。临床表现为肾功能不全、蛋白尿、血尿、高血压等，余无特异表现。通常认为FGN是一类局限于肾脏的疾病，一般不累及肺、心脏、肝脏等其他器官。但FGN合并HCV感染、恶性肿瘤以及自身免疫性疾病的患者常见其他系统受累的临床表现。对FGN患者建议常规进行HCV、恶性肿瘤、自身免疫性疾病的筛查。

来自北卡罗来纳大学、梅奥医学中心以及哥伦比亚大学的三个大型临床研究显示：FGN患者中，约有70%的患者表现为肾功能不全，平均血清肌酐为2.9 mg/dl；几乎所有的FGN患者都有蛋白尿，平均24h尿蛋白定量为5.7 g/24h；约有36%表现为肾病范围蛋白尿；约有82%的患者曾出现过镜下或肉眼血尿；约有65%的患者伴有高血压。FGN患者的预后不良，约半数在4年内进展至终末期肾病，影响预后最主要的危险因素是初始血清肌酐值，其次是年龄、24h尿蛋白定量、肾小球硬化及间质纤维化程度等[5-7]。

三、辅助检查

1. 实验室检查

（1）血液检查：血常规常示轻度贫血；多数患者可见血清肌酐及尿素氮升高、eGFR下降，部分患者可见低白蛋白血症；合并HCV感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病的患者可有相应血清病原学、肿瘤标志物、补体及自身抗体异常。

（2）尿液检查：几乎所有患者均表现为尿蛋白阳性，部分患者24h尿蛋白定量>3.5 g/24h；大部分患者可见尿红细胞增多，多为肾小球源性血尿；尿沉渣镜检可见红细胞管型、颗粒管型等多种管型。

2. 肾脏组织学检测

（1）常规组织病理学

a. 免疫荧光：免疫荧光表现为IgG在系膜区、毛细血管袢沉积，以IgG4为主。常伴有C3、轻链κ、λ沉积，也可伴有少量IgA和（或）IgM、C1q沉积。偶见IgG在毛细血管袢呈颗粒状沉积，类似于膜性肾病；罕见IgG沿肾小球毛细血管袢呈线性沉积，类似于抗肾小球基底膜肾炎。大多数情况下，FGN患者的IgG沉积既不是颗粒状的，也不是线性的，而是被描述为界限不清的“污秽样”。免疫荧光着色常局限于肾小球，偶见肾小管基底膜或小动脉节段IgG沉积。近年来，也有以IgA、IgM沉积为主的个案报道。

b. 光镜：光镜下FGN的病理表现多样，其病理类型与患者的预后密切相关。系膜增生性肾小球肾炎最常见，占报道病例的21%~78%。其次较常见的是膜增生性肾小球肾炎，占报道病例的11%~56%，常伴有节段硬化，通常提示处于FGN晚期。部分病例表现为膜性肾病与毛细血管内增生性肾小球肾炎。细胞性新月体或纤维性新月体见于17%~50%的FGN病例，但大量（即>50%的肾小球受累）新月体形成很少见，仅有4%~6%的病例报道。FGN中的系膜沉积物呈“玻璃样”，PAS染色阳性，但不嗜银；碱性刚果红染色呈阴性。但近年来，碱性刚果红染色呈阳性的FGN病例亦有报道，此类病例需与淀粉样变性相鉴别。

c. 电镜：FGN电镜下观察肾小球系膜区增宽，可见无分枝，无序排列的纤维丝，直径10~30 nm，多数20 nm左右。纤维丝还分布于GBM内、内皮下和上皮侧。纤维丝分布区域常混有颗粒状或块状电子致密物，可能是由常规免疫致密物与纤维丝同时沉积所致，以致成为本病的一大特点。少数病例见纤维丝分布于TBM和管周毛细血管壁上，也有心脏和肺组织沉积的报道。

FGN因其超微结构特点，需与多种疾病进行鉴别。免疫管状肾小球病沉积物的直径较大，多数>30 nm，且呈中空管状，平行排列。而淀粉样变性因其刚果红染色阳性较易鉴别。纤维丝沉积于上皮侧时应与膜性肾病鉴别，后者沉积物为颗粒状。

（2）DNAJB9组织学检测：DNAJB9亦称为ERdj4或Mdg-1，是由223个氨基酸组成的蛋白质，定位于内质网（ER）。DNAJB9属于热休克蛋白70（HSP70）家族成员的辅助蛋白，其协助蛋白质折叠以及错误折叠蛋白质的降解，在应激条件下抑制p53对细胞的促凋亡作用。DNAJB9在所有健康组织中都有表达，在正常肾脏固有细胞中，DNAJB9呈低水平表达。目前，已知的唯一与大量DNAJB9细胞外沉积有关的疾病是FGN。

梅奥医学中心对84例FGN、21例肾脏淀粉样变性、98例非FGN肾小球疾病和11例正常对照进行DNAJB9免疫组织化学检测，结果显示DNAJB9对FGN的敏感性为98%，特异性>99%；进一步的免疫电镜显示DNAJB9与IgG共定位于系膜区和肾小球基底膜。华盛顿大学在8例FGN样本中7例检测到DNAJB9，而114例非FGN样本中均未检测到DNAJB9；同样检测到了DNAJB9与IgG共定位。目前认为，DNAJB9是FGN的生物标志物，其免疫组化染色已经逐渐用于临床实践并在FGN的诊断过程中发挥重要作用[3,8]。

在刚果红染色阳性或阴性的FGN病例中，均可见DNAJB9的表达，且刚果红染色阳性的病例DNAJB9丰度略高于传统FGN。DNAJB9免疫组织化学染色阳性主要表现为肾小球系膜区及毛细血管袢可见边界不清、与“污秽样”的IgG和IgG4免疫荧光染色相对应的着色。肾小球外（部分肾小管基底膜或少数小动脉管壁）也可见局灶性阳性着色。

（3）激光显微切割及液相色谱-串联质谱技术：鉴于部分FGN患者肾脏活检刚果红染色阳性，为与淀粉样变性的患者相鉴别，可以采用激光显微切割肾小球及液相色谱-串联质谱技术进行蛋白质组学分析。淀粉样变性中，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）呈高谱图数，血清淀粉样P成分（serum amyloid P component，SAP）呈中到高谱图数；而FGN中缺乏SAP，ApoE呈中或低谱图数；刚果红染色阳性的FGN病例ApoE及SAP较传统FGN稍丰富。

3. 其他：血清DNAJB9检测

梅奥医学中心的一项研究表明，相较于多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性以及其他非FGN肾小球病的患者，FGN患者的血清DNAJB9水平升高约4倍，且FG患者血清DNAJB9水平与估测的肾小球滤过率（eGFR）呈负相关。血清DNAJB9水平准确预测FGN的敏感性为67%，特异性为98%，阳性预测值为89%，阴性预测值为95%，提示血清DNAJB9水平可作为预测FGN的有价值的标志物，有望作为肾脏活检的补充，用于FGN的诊断[9]。

四、小结

FGN为少见疾病，临床以蛋白尿为主要表现，部分伴肾功能不全。光镜下肾小球内无定形的不嗜银性物质沉积，免疫病理伴IgG和C3沉积，超微结构见纤维丝状物质和电子致密物沉积于肾小球系膜区、GBM内皮下、GBM内和上皮侧，多数患者预后较差。诊断的关键虽依赖于超微结构的观察，尚需综合光镜和免疫病理特点。

参考文献：

[1] Varshavskiĭ VA, Golitsyna EP.Arkh Patol. 2008;70(5):31-34.

[2] Rosenstock JL, Markowitz GS. Fibrillary Glomerulonephritis: An Update. Kidney Int Rep. 2019;4(7):917-922. Published 2019 Apr 29.

[3] Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, et al. DnaJ Heat Shock Protein Family B Member 9 Is a Novel Biomarker for Fibrillary GN. J Am Soc Nephrol. 2018;29(1):51-56.

[4] Andeen NK, Yang HY, Dai DF, MacCoss MJ, Smith KD. DnaJ Homolog Subfamily B Member 9 Is a Putative Autoantigen in Fibrillary GN. J Am Soc Nephrol. 2018;29(1):231-239.

[5] Payan Schober F, Jobson MA, Poulton CJ, et al. Clinical Features and Outcomes of a Racially Diverse Population with Fibrillary Glomerulonephritis. Am J Nephrol. 2017;45(3):248-256.

[6] Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(4):775-784.

[7] Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, Sacchi G, Appel GB, D'Agati VD. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int. 2003;63(4):1450-1461.

[8] Nasr SH, Vrana JA, Dasari S, et al. DNAJB9 Is a Specific Immunohistochemical Marker for Fibrillary Glomerulonephritis. Kidney Int Rep. 2017;3(1):56-64. Published 2017 Aug 8.

[9] Nasr SH, Dasari S, Lieske JC, et al. Serum levels of DNAJB9 are elevated in fibrillary glomerulonephritis patients. Kidney Int. 2019;95(5):1269-1272.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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