一、CKD临床研究：关注长期死亡结局与肾纤维化无创评估

1. 18 315例患者真实世界研究：尿毒清颗粒使用与较低死亡风险相关

摘要号：TH-PO0605

研究题目：Target Trial Emulation Evaluating Effects of Niaoduqing Granules on Mortality in Stage 3-4 CKD: A Real-World Cohort Study of 18,315 Patients采用目标试验模拟评估尿毒清颗粒对CKD 3～4期患者死亡结局的影响：一项纳入18 315例患者的真实世界队列研究作者：Xinyan Li、Wen-Cong Guo、王彬、Fengmei Wang、Yi Wen、刘必成

尿毒清颗粒在我国CKD治疗中已有较长应用历史，但其与长期死亡结局的关系仍需进一步研究。该研究采用目标试验模拟方法，分析尿毒清颗粒使用与CKD 3～4期患者全因及心血管死亡风险的关联。

研究利用中国肾脏病大数据平台（CRDS）中32家三级医院2004~2022年的资料，设置6个月洗脱期，识别新开始使用尿毒清颗粒的患者及未使用者。主要结局为全因死亡和心血管死亡，通过关联中国疾病预防控制中心死亡登记资料获取。研究采用重叠加权平衡基线协变量，并通过加权Cox模型估计风险比。

共18 315例患者纳入分析，其中尿毒清颗粒使用者4 917例，未使用者13 398例。重叠加权后，两组基线特征达到良好平衡，所有标准化均数差[SMD]均＜0.01。

分析显示，尿毒清颗粒可降低全因死亡风险（HR＝0.627，P＜0.001）及心血管死亡风险（HR＝0.561，P＜0.001）（图1）。这一关联在几乎所有亚组中保持一致，在年龄≤60岁、CKD 3a期以及使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的患者中尤为明显。

限定长期随访患者、排除早期死亡病例及剔除新冠疫情潜在影响等多项敏感性分析，均支持主要结果。

该大样本真实世界队列研究采用重叠权重法开展目标试验模拟，结果提示：启用尿毒清颗粒可显著降低 3~4 期慢性肾脏病患者的全因死亡及心血管死亡风险，支持尿毒清可作为有益的辅助治疗手段。

图1. 研究设计及死亡结局的加权累积发生率

2. 5.0 T多参数MRI：多项功能参数与肾纤维化面积相关

摘要号：TH-PO0250

研究题目：Value of 5.0T Multiparametric MRI in Assessment of Renal Fibrosis in Patients with CKD5.0 T多参数MRI在CKD患者肾纤维化评估中的价值作者：Qian Sun、Min Wu

该前瞻性研究探索了5.0 T多参数磁共振成像（MRI）在CKD患者肾纤维化无创评估中的应用价值。

研究于2024年12月至2025年9月纳入东南大学附属中大医院肾内科具有明确肾活检指征、并自愿完成5.0 T MRI检查的CKD患者，同时招募健康志愿者作为对照。所有参与者均完成动脉自旋标记（ASL）、体素内不相干运动（IVIM）及扩散张量成像（DTI）序列扫描，研究者结合临床与病理资料，分析MRI参数与肾纤维化的关系。

最终纳入70名参与者，包括52例CKD患者和18名健康志愿者。与健康志愿者相比，CKD患者的肾皮质及髓质血流量、皮质及髓质灌注分数，以及髓质各向异性分数均较低，差异具有统计学意义（均P＜0.05）。

根据肾纤维化面积，52例CKD患者分为三个亚组：＜25%组32例、25%～50%组9例及＞50%组11例。随着纤维化程度加重，皮质血流量、髓质血流量、髓质灌注分数及髓质各向异性分数呈显著的递减。

髓质各向异性分数与皮质血流量和肾纤维化面积的负相关最强，相关系数分别为－0.56和－0.51（均P＜0.001）。**线性回归分析显示，皮质血流量（β＝－0.117）和髓质各向异性分数（β＝－0.104）是肾纤维化面积的独立预测因素。

研究者认为，5.0 T MRI的多项功能参数与肾纤维化面积相关，提示其具有用于CKD肾纤维化无创评估的潜力。

二、钙化防御：IGFBP5在组织与循环中呈不同变化

摘要号：TH-PO0015

研究题目：Mechanistic Study of Aberrant IGFBP5 Expression and Its Involvement in Vascular Pathology in CalciphylaxisIGFBP5异常表达及其参与钙化防御血管病变的机制研究作者：Xiangbao Jiao、Xiaoliang Zhang、Yu Zhao

钙化防御是一种具有高致死性的小血管疾病，以血管中膜钙化、内膜纤维化及血栓形成为主要特征。该研究关注胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）的异常表达及其与血管病变的关系。

研究纳入25例钙化防御患者及19例对照，采用蛋白质组学、免疫组织化学、酶联免疫吸附试验、免疫荧光、电子显微镜和免疫金标记等方法，并结合GSE159677单细胞数据开展分析。

钙化防御患者的动脉可见钙化、内膜增厚和管腔狭窄。蛋白质组学提示，患者皮肤组织IGFBP5增加，而循环IGFBP5降低。动脉IGFBP5染色定量值为0.157±0.076，对照组为0.101±0.036（P＜0.05）；血浆IGFBP5在钙化防御组和对照组分别为5 300.86±855.34 pg/mL和5 912.93±813.72 pg/mL（P＜0.05）。

组织IGFBP5与循环IGFBP5呈负相关（r＝－0.692，P＜0.05）。免疫荧光及免疫金标记电镜显示，IGFBP5主要定位于内皮下区域及血管平滑肌细胞区域。

单细胞分析发现，成骨样血管平滑肌细胞的IGFBP5表达较高，IGFBP5与该细胞表型相关〔OR＝1.53，95%CI：1.39～1.69〕。从低到高的IGFBP5表达四分位组中，成骨样血管平滑肌细胞比例由41.3%升至67.9%，拟时序分析亦显示成骨转分化逐渐增强。

研究者认为，IGFBP5异常表达及其在血管壁中的沉积，可能通过内膜纤维化和血管平滑肌细胞成骨转分化参与钙化防御血管病变。

三、AKI实验研究：探索mRNA递送与氧固醇代谢干预

1. 工程化内源性细胞外囊泡递送HNF4α mRNA，减轻顺铂诱导的肾脏与肝脏损伤

摘要号：TH-PO0654

研究题目：Endogenous Extracellular Vesicle Engineering Delivers HNF4α mRNA to Attenuate Cisplatin-Induced Acute Kidney and Liver Injury通过内源性细胞外囊泡工程化递送HNF4α mRNA，减轻顺铂诱导的急性肾损伤与肝损伤作者：Hong-bin Yang

肝细胞核因子4α（HNF4α）参与代谢稳态和上皮完整性调节。该研究开发体内细胞外囊泡（EV）工程化策略，以促进内源性囊泡装载并递送HNF4α mRNA。

研究将经C/D盒修饰的Hnf4α mRNA与含L7Ae RNA结合结构域的工程化EV支架蛋白EN-144共同递送至肝细胞，使新生成的内源性EV选择性装载Hnf4α mRNA。随后在顺铂诱导的AKI合并肝损伤C57BL/6小鼠模型中，评价其作用，并检测囊泡在HK-2细胞中的摄取情况。

结果显示，该系统能够将Hnf4α mRNA有效装载至内源性EV。工程化EV在肾小管上皮细胞中的摄取为未修饰EV的3.67倍（P＜0.05）。治疗后，肾脏和肝脏组织HNF4α表达分别达到相应对照的1.43倍和2.08倍（均P＜0.05）。

摘要还报告，小鼠存活率提高20%（n＝5）。与顺铂处理对照相比，治疗后血清肌酐、血尿素氮和天冬氨酸氨基转移酶分别降低9.87%、24.48%和17.23%（均P＜0.05），并伴随TNF-α相关炎症信号受到抑制。肾损伤分子1（KIM-1）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）表达分别下降50.2%和39.4%（均P＜0.05）。

研究者认为，该体内EV工程化策略可生成装载HNF4α mRNA的内源性囊泡，并在顺铂诱导的肾损伤合并肝损伤模型中发挥保护作用。

2. 结构引导筛选发现CYP7B1内源性激动剂，调节缺血性AKI中的氧固醇代谢

摘要号：SA-PO0255

研究题目：Structure-Guided Discovery of an Endogenous CYP7B1 Agonist for Ischemic AKI基于结构引导发现用于缺血性AKI的内源性CYP7B1激动剂作者：Yilin Zhang、Bi-Cheng Liu

细胞色素P450 7B1（CYP7B1）参与氧固醇代谢与胆固醇稳态，可催化25-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇等侧链氧化甾醇的羟化反应。该研究结合结构建模与实验验证，筛选CYP7B1功能调节剂。

研究者利用深度学习预测人CYP7B1结构，结合考虑血红素配位的分子对接、结合自由能估算及药理学优选，对羟基化胆汁酸化合物库进行筛选，随后开展生化、细胞及缺血性AKI动物实验。

研究筛选出牛磺猪去氧胆酸（THDCA）作为高亲和力CYP7B1配体。计算分析预测，THDCA可结合于CYP7B1催化口袋，其羟基直接与血红素铁配位。生化及细胞实验进一步证实，THDCA可增强CYP7B1酶活性，恢复受损肾小管上皮细胞的氧固醇代谢通量。

机制分析显示，THDCA介导的CYP7B1活化可减少27-羟基胆固醇的病理性积聚，抑制脂质过氧化，并减轻缺血应激后的铁死亡。

动物实验中，研究者报告，全身给予THDCA可改善CYP7B1缺陷AKI小鼠的肾功能、肾小管完整性及存活，未观察到脱靶毒性。摘要未提供相关改善幅度的具体数值。

研究者认为，选择性激活CYP7B1为研究氧固醇代谢在缺血性AKI中的作用及相关干预策略提供了实验依据。

四、肾纤维化机制：积雪草苷靶向CD40，并呈现物种差异

摘要号：TH-PO0839

研究题目：Asiaticoside Directly Binds CD40 with Species-Selective Regulation to Attenuate Renal Fibrosis积雪草苷直接结合CD40，通过物种选择性调节减轻肾纤维化作者：Li-jun Xie、刘必成

研究团队此前已将STAT3确定为积雪草苷的直接作用靶点。本研究进一步探索CD40是否为其另一直接靶点，以及相关抗纤维化机制。

研究给予单侧输尿管梗阻小鼠积雪草苷100 mg/kg每日治疗，持续10天，通过组织染色、免疫组织化学及血清细胞因子检测评价纤维化与炎症变化。研究同时采用药物亲和反应靶标稳定性分析联合液相色谱串联质谱、单细胞数据分析、磷酸化蛋白检测、表面等离子体共振及分子动力学模拟等方法，开展靶点与机制研究。

结果显示，积雪草苷可减轻小鼠肾纤维化与巨噬细胞浸润，下调CXCL1、CCL2、ICAM1和NFKBIA，并降低血清IL-6及TNF-α水平。靶点筛选将CD40识别为积雪草苷的直接作用靶点，体内外实验均观察到CD40和CD40L表达下调。

单细胞分析显示，CD40主要表达于巨噬细胞和树突状细胞，CD40L主要表达于Th17及调节性T细胞，相关空间邻近性提示巨噬细胞与T细胞间存在相互作用。磷酸化蛋白检测显示，积雪草苷可抑制CD40下游MAPK/p38/NF-κB信号。

结合实验与模拟分析还显示出明显的物种差异。积雪草苷与人CD40和小鼠CD40的解离常数分别为330 μmol/L和97.1 μmol/L，提示其与小鼠CD40的结合更强。分子动力学模拟则显示，积雪草苷可稳定人CD40/CD40L复合物，却降低小鼠相应复合物的稳定性。

研究者认为，CD40是积雪草苷的另一直接靶点，其对CD40和STAT3的作用与炎症信号及肾纤维化减轻有关；同时，CD40调节中的物种差异，是相关药物研发中需要关注的因素。

此次6项研究分别从临床结局、影像学评估、患者组织特征及实验性干预等方面，报告了CKD、AKI、钙化防御和肾纤维化的相关结果。临床研究关注尿毒清颗粒使用与长期死亡风险的关联，以及5.0 T MRI参数与肾纤维化的关系；基础研究则围绕IGFBP5、HNF4α mRNA递送、CYP7B1及CD40等展开，为相关病理过程提供了不同层面的研究资料。

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（来源：《肾医线》编辑部）