一、研究设计：区分初始使用与换药患者，比较低钙血症风险

MBD-NEXT是一项日本成人维持性血液透析患者多中心队列。本次回顾性分析利用2017年1月至2022年6月的队列资料，研究对象为开始使用EVO或ETE前血磷≥3.5 mg/dl，或已接受磷结合剂治疗的血液透析患者。

研究根据既往拟钙剂使用情况和本次使用药物，将患者分为4组：

初始使用EVO组（Naïve-EVO）：此前3个月未使用拟钙剂，本次开始使用EVO；

初始使用ETE组（Naïve-ETE）：此前3个月未使用拟钙剂，本次开始使用ETE；

换用EVO组（Switch-EVO）：此前1个月使用过拟钙剂，本次换用EVO；

换用ETE组（Switch-ETE）：此前1个月使用过拟钙剂，本次换用ETE。

每次开始使用EVO或ETE均定义为一个“人时区间”（person-period，PP）（编者：也可理解为人次观察期）。人时区间从首次处方开始，至出现以下任一情况时结束：处方间隔达到90天及以上、开始使用其他拟钙剂或地舒单抗、接受甲状旁腺切除术，或队列观察结束。同一患者可以贡献多个观察期，也可以进入不同组。

主要终点为观察期内首次发生低钙血症，定义为校正血钙＜8.0 mg/dl。校正血钙按以下公式计算：

校正血钙＝实测血钙＋0.8×（4.0－血清白蛋白）。

研究采用具有稳健方差估计的Andersen–Gill Cox模型分析低钙血症风险，并通过线性混合效应模型比较开始用药后20周内全段PTH和碱性磷酸酶（ALP）的变化。此外，研究还评估了低钙血症发生后的血钙恢复及治疗调整情况。

二、研究人群：共分析3991个人时区间

根据电子壁报，研究筛查3418例患者，排除93例后，最终纳入3325例患者，共贡献3991个人时区间（图1）。

图1. 研究对象纳入情况

由于同一患者可进入不同组，各组患者数之和超过实际纳入人数。

壁报报告的总体中位年龄为67岁，四分位距为57～74岁，男性占62.1%。与换药患者相比，初始使用者更常以糖尿病作为终末期肾病病因，基线全段PTH水平也更高；换药患者的透析龄更长。

换用EVO组和换用ETE组中，分别有96.2%和65.7%的人时区间此前使用西那卡塞。

三、主要结果：ETE相关低钙血症风险高于EVO

电子壁报显示，4组52周低钙血症发生率分别为：初始使用EVO组33.0%、初始使用ETE组46.8%、换用EVO组16.1%、换用ETE组29.7%。

以换用EVO组为参照，在调整基线变量及基线PTH后，各组风险见表1、图2。

表1. 各组新发低钙血症的事件发生时间分析

图2. 四组患者新发低钙血症（校正钙＜8.0 mg/dl）的累积发生概率曲线

初始使用ETE组的低钙血症风险最高。无论初始使用者还是换药患者，ETE组的风险均高于相应EVO组；对于两种药物，初始使用者的风险均高于换药患者。

将模型中的基线PTH替换为随时间更新的PTH后，以换用EVO组为参照，初始使用EVO组、初始使用ETE组和换用ETE组的HR分别为2.91（95%CI：2.37～3.57）、4.36（95%CI：3.54～5.38）和1.90（95%CI：1.54～2.35）。研究者指出，调整随时间变化的PTH后，组间风险差异仍然存在。

四、PTH与ALP变化：PTH下降相近，ETE组早期ALP升幅更大

研究比较了开始使用EVO或ETE后20周内的全段PTH和ALP变化轨迹。

在初始使用者中，两组PTH早期下降情况相近，但ALP变化有所不同：初始使用ETE组的早期ALP升高幅度大于初始使用EVO组。

研究者认为，在PTH下降相近的情况下，ETE组出现更明显的ALP升高，可能反映ETE对骨骼存在不依赖PTH的直接作用，这可能部分解释其较高的低钙血症风险。上述解释为研究者根据观察结果提出的机制推测。

五、低钙血症发生后：初始使用者恢复较慢，ETE组治疗调整更常见

电子壁报将低钙血症后的恢复终点定义为校正血钙达到≥8.4 mg/dl。换药患者达到该终点的中位时间为5周，初始使用者为8周，差异具有统计学意义（P＜0.001）。新发低钙血症患者校正钙恢复至≥8.4 mg/dl的累积发生曲线（左侧曲线图），以及初用组（中间柱状图）、换药组的拟钙剂剂量调整比例见图3。

低钙血症发生后4周内，ETE使用者减量或停药的比例高于EVO使用者。根据电子壁报：

初始使用者中，ETE组为28.4%，EVO组为22.1%（P＝0.028）；

换药患者中，ETE组为28.5%，EVO组为17.7%（P＝0.002）。

研究者指出，EVO使用者发生低钙血症后减量或停药的比例已较高，ETE使用者的比例进一步升高，并据此提出，这两种药物说明书中的起始剂量可能偏高。

图3. 新发低钙血症患者校正钙恢复至≥8.4 mg/dl的累积发生曲线（左侧曲线图），以及初用组（中间柱状图）、换药组的拟钙剂剂量调整比例（右侧柱状图）

六、研究结论与局限性

MBD-NEXT研究显示，在日本维持性血液透析患者的真实世界数据中，无论此前是否使用过拟钙剂，EVO均与较ETE更低的低钙血症风险相关，这一差异在调整随时间更新的PTH后仍然存在。

初始使用ETE组在PTH下降相近的情况下出现更大的早期ALP升幅，研究者认为这可能提示不依赖PTH的骨骼直接作用。此外，初始使用者发生低钙血症后的恢复时间长于换药患者，ETE使用者减量或停药也更常见。

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（来源：《肾医线》编辑部）