从Ⅱ期信号到Ⅲ期验证：IMAgINATION中期分析达到第37周主要终点

IMAgINATION研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究[5]，涵盖20多个国家和地区共152家中心，共纳入459例年龄≥18岁、经肾活检证实且具有高进展风险的原发性IgA肾病患者，其中438例eGFR≥30 mL/min/1.73m²的患者进入主队列，21例20 mL/min/1.73 m²≤eGFR<30 mL/min/1.73m²的患者进入探索性队列。所有患者均已接受最大耐受剂量RAS抑制剂治疗且蛋白尿仍符合入组标准（24小时尿蛋白/肌酐比值[UPCR]≥1 g/g或24小时尿蛋白排泄量≥1 g/d且UPCR≥0.8 g/g）。在背景标准治疗基础上，患者按1:1随机接受Sefaxersen 70 mg或安慰剂治疗，分别于第1、15和29天皮下注射，随后每4周给药一次，直至第105周。

研究的主要终点为37周时24小时UPCR相对于基线的变化，次要终点包括第105周总eGFR斜率、至肾脏复合终点的时间，以及疲劳、症状和健康相关生活质量等指标。本次ASN公布的中期分析结果包含主队列疗效集312例，其中Sefaxersen组157例，安慰剂组155例。研究结果显示：

第37周时，Sefaxersen组24小时UPCR较基线下降46.9%，安慰剂组下降6.6%（图1）。Sefaxersen组较安慰剂组的校正差异为43.1%（95%CI：32.5%~52.0%，P<0.0001），所有预设亚组的结果一致。

图1. IMAgINATION研究主要终点24小时UPCR结果

Sefaxersen组随机尿UPCR较基线变化为-47%（95% CI：-53% ～ -40%），且第5周起即可观察到下降；安慰剂组变化为-2%（95% CI：−13%～11%）（图2）。

图2. IMAgINATION研究随机尿UPCR结果

基线24 小时 UPCR ≥ 0.5 g/g的患者中，Sefaxersen组与安慰剂组的24小时UPCR降至0.5 g/g以下的比例分别为22.3%(34/154) vs. 5.8%(9/153)，降至1.0 g/g以下的比例分别为37.5%(48/129) vs. 10.9%(14/127)（图3）。

图3. 基线超过相应阈值的患者中24小时UPCR降至0.5 g/g及1.0 g/g以下的比例

基线存在血尿的患者中，Sefaxersen组与安慰剂组经协变量调整后的血尿消失比例分别为56.3%(62/109) vs. 11.9%(13/112)（图4），Sefaxersen组较安慰剂组的校正差异为44.4%（95%CI：33.7～55.1）。

图4. 基线有血尿的患者转为阴性或微量的比例

Sefaxersen组与安慰剂组的不良事件和严重不良事件发生率相近，无死亡，无脑膜炎球菌或肺炎球菌感染。Sefaxersen组治疗相关不良事件以肝功能实验室指标异常和注射部位反应为主，但多为1~2级，多数肝功能指标为一过性升高。Sefaxersen组的总体安全性与既往研究一致，未发现新的安全性信号。

IgA肾病是全球最常见的肾小球疾病，中国也是IgA肾病患者数量最多的国家。对于大量高进展风险的IgA肾病患者而言，即便是接受了规范的支持治疗，仍然可能存在持续蛋白尿，面临肾功能下降的风险。如何更有针对性地干预疾病相关损伤，帮助患者获得持久的疾病控制，是目前尚未满足的临床需求。

Sefaxersen通过靶向补体B因子来抑制补体活性，能否有效降低蛋白尿，进一步延缓肾功能下降，同时具有可接受的安全性，是IMAgINATION研究旨在回答的问题。本次ASN报告的第37周中期分析结果达到了主要终点，与安慰剂组相比，Sefaxersen组24小时UPCR的下降具有统计学显著性和临床意义，且总体安全性与既往的研究一致，没有发现新的安全性信号。这项中期分析将早期研究观察到的降蛋白尿信号推进到Ⅲ期随机对照研究的验证阶段，对“能否降低蛋白尿”给出了积极的答案。当然，蛋白尿的改善能否伴随更持久的肾功能保护，有待第105周的总eGFR斜率、复合肾脏终点以及持续积累的安全性数据进一步明确。

IgA肾病的病理生理学框架可概括为"四重打击假说"：机体异常生成致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）（第一重打击），进而促使抗Gd-IgA1自身抗体合成（第二重打击）。这些自身抗体与Gd-IgA1结合并形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区（第三重打击）。免疫复合物在肾小球系膜区沉积，激活系膜细胞和补体系统，引发炎症及肾脏损伤（第四重打击）。随着损伤持续，部分患者可逐步进展至肾衰竭。

在第四重打击中，补体旁路参与炎症反应的放大，是值得关注的治疗干预环节[6]。补体B因子是这一通路的关键组成蛋白：与C3b结合后，经补体D因子裂解形成旁路C3转化酶C3bBb，进一步放大补体活化。Sefaxersen通过靶向补体B因子的mRNA，减少肝脏中补体B因子的生成，从而抑制补体旁路活化，为干预IgA肾病的补体相关损伤提供新的治疗思路。

图5. IgA肾病的发病机制和Sefaxersen的作用机制

在IgA肾病中，“四重打击”学说是目前广大学者比较认可的一种假说。致病性IgA1的产生与增多导致循环中自身抗体产生，形成致病性免疫复合物，在肾脏沉积后激活系膜细胞和补体系统，引发炎症及肾脏损伤。在这个过程中，补体途径的活化起到非常重要的作用，其中最主要的是旁路途径的活化，而补体B因子是旁路途径中的关键蛋白。

Sefaxersen采用的是反义寡核苷酸技术，能够靶向补体B因子的mRNA，减少肝脏中补体B因子的合成，从而抑制补体旁路途径的活化。对IgA肾病而言，立足于抑制补体旁路活化，减少肾脏的持续损伤，是非常重要的治疗新思路。

从蛋白尿改善到持久肾保护，看Sefaxersen的临床价值与应用前景

IMAgINATION研究的第37周中期结果，为Sefaxersen降低蛋白尿的治疗潜力提供了Ⅲ期证据。接下来，更值得关注的问题是：这一改善能否伴随更缓慢的肾功能下降，并在长期治疗中保持可接受的安全性？

IMAgINATION研究将继续在盲态下随访，通过截至第105周的总eGFR斜率及复合肾脏终点等指标，进一步评价肾功能结局。同时，持续的安全性监测，以及疲劳、症状和健康相关生活质量评估，将帮助我们更全面地理解治疗的获益与风险。相关结果能支持何种程度的临床判断，仍需结合实际效应、统计学结果和随访充分性综合评价。

中国人群的早期研究也为后续开发提供了补充依据。一项纳入14名中国健康受试者的Ⅰ期桥接研究显示，单次70 mg给药后，第22天血浆补体B因子水平较基线平均下降65.8%；所观察到的药物暴露与既往全球Ⅰ期研究相近，治疗期间出现的不良事件均为轻至中度[7]。这些药代动力学、药效学及初步安全性结果，为在中国IgA肾病患者中进一步评价Sefaxersen 70 mg提供了本土研究支持，也为探索其在中国患者中的临床价值奠定了基础。

蛋白尿是影响IgA肾病患者预后的独立危险因素。不少高进展风险的IgA肾病患者即使接受最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗后，仍存在持续蛋白尿。IMAgINATION中期结果显示，在高进展风险的IgA肾病患者中，Sefaxersen较安慰剂显著降低了蛋白尿，有望为这部分患者提供一种新的治疗选择。此外，在IMAgINATION研究中，Sefaxersen的给药方式为第一个月每2周皮下注射一次，之后每4周注射一次，治疗频次较低且用药相对便捷，有利于IgA肾病的长期治疗管理。

对因治疗是延缓IgA肾病疾病进展、改善预后的重要措施。与Sefaxersen的补体干预机制不同，有些药物能够作用于IgA肾病的始动环节，减少致病性Gd-IgA1的产生。如何联合不同机制的药物进行综合干预、以及如何选择治疗的先后顺序，值得我们在未来的研究里进一步探索。

尾声

从靶向补体B因子的mRNA到Ⅲ期研究取得积极中期结果，Sefaxersen的临床探索为IgA肾病治疗增添了新的可能。随着后续证据不断积累，我们期待进一步明确这一RNA靶向疗法的长期临床价值，让更多患者获得持久守护肾脏健康的机会。

张宏 教授

北京大学第一医院肾内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长

• 主任医师、教授、博士/博士后导师
• 日本冈山大学医学部医学博士；美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员
• 国家自然科学基金委杰出青年/教育部新世纪优秀人才/中华医学专项人才
• 国际肾脏病学会教育大使，国之名医-优秀风范奖获得者
• 国际肾脏病学会（ISN）东北亚委员会委员；ISN继续教育顾问委员会委员；
• ISN临床试验促进委员会委员；ISN临床研究委员会委员；
• 国际IgA肾病合作组（IIgANN)专家委员会委员兼秘书长；
• 中国IgA肾病合作组（IIgANN-China)主席；
• 中国医师协会循证医学专委会常委；北京肾脏病学会副主委
• 发表SCI论文260余篇，代表性论文NEJM，JAMA、KI、JASN、Nat Genet等

参考文献：

[1] 中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南编写组. 中国成人 IgA 肾病及 IgA 血管炎肾炎临床实践指南 (2025)[J]. 中华肾脏病杂志，2025,41 (06):441-454.

[2] Caster DJ, et al. Clinicopathological characteristics of adult IgA nephropathy in the United States. Kidney Int Rep. 2023;8:1792-1800.

[3] Cleveland Clinic. IgA Nephropathy [Internet; cited 2026 Sep 16]. Available from: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/5990-iga-nephropathy

[4] 梅长林，陈江华. IgA 肾病临床实践 60 问（2026 版）专家共识 [J]. 中华肾脏病杂志，2026,42 (1):72-80.

[5] Jonathan Barratt, et al. Sefaxersen, a Novel mRNA-Targeted Therapy for IgA Nephropathy: Interim Analysis of the Phase 3 IMAgINATION Trial[R]. ASN Kidney Week 2026, FR-OR104. Denver, Colorado, USA, October 23, 2026.

[6] Wu MY, et al. The emerging role of pathogenesis of IgA nephropathy. J Clin Med. 2018;7:225.

[7] Zhao X, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of sefaxersen in Chinese healthy participants: a randomized, open-label, parallel-group, Phase 1 study[C]//Abstract Book of World Congress of Nephrology 2026. Yokohama: International Society of Nephrology, 2026: Poster WCN26-AB-3077.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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