编者按：

IgA肾病“多重打击”发病机制中，半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）是核心致病分子。既往靶向释放布地奈德、阿塞西普等特异性免疫治疗可降低血清Gd-IgA1，但SGLT2i达格列净对该致病标志物的动态变化尚不明确。发表于Kidney International Reports的一项多中心回顾性二次分析，纳入29例经肾活检确诊的IgA肾病患者，监测达格列净治疗后第0、12、48周血清与尿液Gd-IgA1相关标志物变化，并分析标志物改变与eGFR变化轨迹的关联。研究发现，达格列净启动治疗后，血清、尿液Gd-IgA1水平均出现下降；早期尿Gd-IgA1/肌酐比值下降越显著，后续eGFR轨迹越理想，该关联独立于早期尿蛋白变化。该研究为尿Gd-IgA1作为IgA肾病动态随访生物标志物提供新线索，但受限于单臂观察性设计，尚不能证实达格列净可直接调控Gd-IgA1通路，仍需进一步验证。

研究背景

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，“四重打击”学说认为，黏膜B细胞产生半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）为第1重打击，继而产生自身抗体、形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区，诱发系膜增生、炎症及纤维化，最终造成肾功能逐步下降。血清Gd-IgA1已被广泛研究，而尿Gd-IgA1被认为更能反映肾脏局部病变活动，但治疗干预下的动态数据仍然有限。

达格列净作为SGLT2i，DAPA-CKD预设亚组证实其可显著改善IgA肾病患者肾脏硬终点，目前KDIGO指南推荐用于蛋白尿≥0.5 g/d的IgA肾病患者，无论是否合并糖尿病。传统观点认为SGLT2i肾脏保护主要来源于血流动力学改善、降尿蛋白、减轻肾小管负荷；但该药是否会影响IgA肾病核心致病标志物Gd-IgA1尚不明确。Kanazawa等基于日本多中心前瞻性观察队列开展二次分析，系统观察达格列净治疗后血清、尿液Gd-IgA1的变化，并探索标志物变化与长期肾功能轨迹之间的联系。

研究对象与方法

该研究为多中心前瞻性队列的回顾性二次分析，筛选2021~2023年启动达格列净10 mg每日1次治疗的慢性肾脏病患者，最终纳入29例肾活检确诊IgA肾病受试者。

入组条件：估算肾小球滤过率（eGFR）≥15 mL/min/1.73 m²，入组前8周未使用SGLT2i；基线免疫抑制方案在随访期保持稳定，随访48周以上。

标本检测：分别于基线（第0周）、12周、48周检测血清Gd-IgA1、血清Gd-IgA1/IgA比值，尿Gd-IgA1/Cr、尿Gd-IgA1/IgA比值，采用KM55单克隆抗体ELISA试剂盒检测Gd-IgA1。

结局指标：①Gd-IgA1系列标志物随时间动态改变；②采用分段线性混合效应模型，对比用药前后eGFR斜率变化；③分析早期（0~12周）尿Gd-IgA1/Cr下降幅度与后续eGFR轨迹的关联，并校正同期尿蛋白改变；开展多组敏感性分析。

主要研究结果

1、基线人群特征

受试者平均年龄54.7岁，基线eGFR中位数44.9 mL/min/1.73 m²，尿蛋白肌酐比（UPCR）中位数0.42 g/g，仅10.3%的患者基线时使用免疫抑制剂，大部分患者无或轻度血尿。从肾活检确诊到启动达格列净治疗的中位时间为96个月。

2、达格列净治疗后尿/血Gd-IgA1相关生物标志物动态变化

达格列净治疗后，尿Gd-IgA1/Cr、尿Gd-IgA1/IgA比值从基线至12周显著下降，并维持至48周；12~48周无明显变化；83%受试者尿Gd-IgA1/Cr出现下降。同步还观察到，血清Gd-IgA1于12周显著下降（P=0.006），12~48周无明显变化；血清Gd-IgA1/IgA比值在12周、48周均显著低于基线（图1）。尿蛋白尿/Cr在12周显著低于基线，12~48周无明显变化。总尿IgA/Cr、总血清IgA在治疗期间均无明显下降，提示Gd-IgA1下降并非整体IgA的非特异性降低。

图1. 达格列净治疗后尿/血Gd-IgA1相关指标变化

3、肾功能轨迹变化

启动达格列净前，eGFR年化斜率为-3.50 mL/min/1.73 m²/年（95%CI：-4.09~-2.91; P<0.001）；达格列净治疗后，eGFR年化斜率改善为0.03 mL/min/1.73 m²/年（图2），组间治疗差异达3.53 mL/min/1.73 m²/年 (95%CI：2.53~4.35，P<0.001），提示肾功能下降趋势得到显著遏制。

图2. 达格列净治疗前后eGFR变化轨迹

4、早期尿Gd-IgA1/Cr降幅与eGFR预后相关

早期尿Gd-IgA1/Cr下降越大，后续eGFR轨迹越优（β=0.555，95%CI ：0.185~0.925，P=0.003）；在校正同期尿蛋白肌酐比变化后，该关联仍然独立存在（β=0.572，95%CI： 0.174~0.971，P=0.005）。敏感性分析：仅采用12周之后的eGFR数据、分别校正年龄、性别、RAS抑制剂、基线eGFR、基线蛋白尿、剔除基线免疫抑制剂使用者后，该相关性均保持稳定。而单纯早期尿蛋白下降，不能独立预测后续eGFR轨迹（(β=0.498，95%CI：-0.623 ~1.620，P=0.384，图3）。

图3. 早期Gd-IgA1/Cr下降与达格列净治疗后eGFR变化轨迹的相关性

值得注意的是，血清Gd-IgA1的变化，与尿液Gd-IgA1改变未显示显著相关性，提示血清与尿液Gd-IgA1可能反映不同病理，尿Gd-IgA1或许更贴近肾脏局部损伤活动。

讨论

1.机制思考：达格列净如何影响Gd-IgA1？

该研究为单臂观察队列，不能证明达格列净存在直接针对Gd-IgA1的免疫调节作用，仅能反映用药之后标志物发生时序改变，存在多种假说：1）血流动力学效应：降低肾小球滤过压力，减少含Gd-IgA1免疫复合物滤过进入尿液；2）抗炎效应：SGLT2i可降低循环及尿液IL-6等炎症因子，而细胞因子可调控IgA1糖基化修饰，间接影响Gd-IgA1生成；3）也不能排除疾病自然病程、均值回归等混杂因素。

和靶向释放布地奈德、斯贝利单抗等靶向上游B细胞/黏膜免疫的药物不同，SGLT2i传统定位为血流动力学、代谢保护药物；本研究的发现提出新的科学问题：除降压降蛋白外，SGLT2i是否间接调控IgA肾病致病通路。

2.尿Gd-IgA1的潜在临床价值

既往多数研究聚焦血清Gd-IgA1，本研究提示：早期尿Gd-IgA1/Cr的降幅，独立于尿蛋白，与后续肾功能保护相关。尿蛋白是IgA肾病当前最核心替代终点，但部分患者蛋白尿很低仍存在进展风险，亟需补充新的无创监测指标。本研究提示尿Gd-IgA1有潜力成为动态疗效监测标志物；但该标志物也存在局限：部分标本低于检测下限，检测方法尚未标准化，部分信号仍受蛋白滤过的干扰。

这项观察性研究发现，在IgA肾病患者启动达格列净治疗后，血清及尿液Gd-IgA1相关致病标志物出现下降；早期尿Gd-IgA1/Cr下降幅度独立于尿蛋白变化，与更理想的eGFR保护轨迹相关。该发现拓展了我们对SGLT2i在IgA肾病中的生物学效应认知，也为尿Gd-IgA1作为随访标志物提供新的线索。但受限于单臂观察设计，该结果仍属于假说生成，尚需更大规模对照研究验证，推动IgA肾病无创生物标志物体系的完善。

参考文献Kanazawa T, et al. Galactosedeficient Immunoglobulin A1 Changes After Dapagliflozin in Immunoglobulin A Nephropathy. Kidney International Reports, 2026. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.107149

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（来源：《肾医线》编辑部）

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