十余年前第10届国际足细胞大会就已经开启研究范式转变：研究边界不再局限足细胞本身，而是延伸到肾小球整体细胞、基质微环境，催生了肾小球医学的学科概念。传统肾脏病多以疾病表型驱动研究，而当前领域倡导转向以肾小球健康为核心的研究模式，结合人群遗传学、单细胞空间转录组、冷冻电镜结构生物学、动物模型推进机制解析，同时关注患者真实体验、专科可及性与临床试验设计优化，弥合基础发现与临床治疗之间的鸿沟。

1、遗传与基因调控研究新进展

大规模全基因组关联研究（GWAS）极大拓展蛋白尿相关遗传图谱。对超过80万人群的分析，鉴定出135个与尿白蛋白肌酐比值（UACR）相关的遗传位点，位点数量较既往增加一倍以上。将遗传关联结果与肾脏转录组、蛋白质组联合分析，可优先筛选致病基因，例如FOXD2，揭示参与足细胞稳态与肾病易感性的调控通路，体现人群遗传学与临床遗传学互补价值，为慢性肾脏病、蛋白尿疾病的基因挖掘提供新思路（图1）。

从遗传发现走向临床转化的典型代表是APOL1变异，该变异与局灶节段性肾小球硬化（FSGS）密切相关，基于该靶点已经开展多项靶向临床试验。多基因风险评分、多层级基因优先排序工具逐步用于患者分层，预测肾病进展，支撑精准医疗实施。跨物种模型继续贡献机制线索，黑腹果蝇肾细胞可用于机械感知与功能基因筛选，cheerio、piezo、Duf(Neph1)等基因在哺乳动物足细胞中存在功能保守性，为高通量基因功能验证提供简便体系。

图1. 遗传与基因调控研究新进展

2、蛋白质组、代谢组与足细胞应激机制

足细胞是肾小球代谢调控、蛋白稳态与线粒体适应的核心细胞。同位素示踪、微流控等离体与在体代谢图谱技术证实，足细胞拥有区别于肾脏其他区段独特的氨基酸代谢通路，积极参与营养转运与利用；同时证实肠-肾轴存在，肠道来源代谢物显著影响肾小球代谢状态，参与慢性肾脏病进程（图2）。

线粒体生物学研究揭示足细胞线粒体呼吸能力高，线粒体功能存在显著性别差异；线粒体与溶酶体协同维持足细胞能量平衡与细胞完整性，在足细胞衰老过程中扮演关键角色。

蛋白酶体是足细胞主要蛋白降解系统；蛋白酶体损伤会诱导免疫蛋白酶体激活，通过去泛素化酶UCH-L1氧化修饰加重足细胞损伤，形成蛋白毒性应激正反馈环路。会议重点报道exopher（外泌体）：足细胞一种适应性应答方式，通过大型细胞外囊泡排出受损蛋白与免疫复合物，该现象在膜性肾病尤为突出；尿液中释放抗原-抗体复合物，有望成为反映疾病活动度的无创生物标志物。

图2. 蛋白质组、代谢组与足细胞应激机制研究进展

3、系统医学与疾病模型：单细胞、空间组学赋能肾小球研究

系统医学、单细胞与计算生物学重塑肾小球免疫微环境的认知。子痫前期被视作生理应激下足细胞适应的经典模型：妊娠状态下足细胞数量与滤过需求不匹配会诱发肾脏损伤；壁上皮细胞雌激素信号改变，造成足细胞适应障碍，诱发子痫样损伤，不仅影响母体肾脏，还会降低子代肾单位储备，提示性别差异相关肾病易感性起源与肾脏祖细胞功能密切相关（图3）。

IgA肾病研究借助多组学与基因调控网络解析疾病相关细胞状态；基于单细胞RNA测序建立足细胞损伤评分，可量化FSGS模型中足细胞损伤程度，与白蛋白尿水平相关，同时发现黏附程序丢失、昼夜节律紊乱与足细胞损伤双向关联。针对超过200例糖尿病肾病患者、合计500万细胞的高分辨率空间转录组研究，分析30万以上免疫细胞，发现部分患者肾小球内存在高度组织化B细胞集群，依赖CXCL13/BAFF信号，发生局部克隆扩增、分化为浆细胞；存在该B细胞微环境的患者更快进展至终末期肾病。空间定义的免疫微环境，为患者分层、免疫靶向治疗提供全新依据。

图3. 系统医学与疾病模型研究进展

4、各类肾小球疾病机制与转化突破

IgA肾病

IgA肾病“多重打击”模型仍是理解发病核心：半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）过度生成、自身抗体产生、免疫复合物沉积驱动肾小球炎症。纳入>10 000例IgA肾病病例、近30 000例对照的大规模遗传研究鉴定33个全基因组显著风险位点，多数集中免疫调控、黏膜免疫、细胞因子信号通路。针对数量性状的遗传分析找到调控IgA总量、缺陷IgA1的基因位点，进一步夯实发病机制（图4）。

药物转化方面，双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂Sparsentan的临床试验显示，可显著降低蛋白尿，同时保护肾功能，支持其用于IgA肾病管理。领域共识强调整合遗传风险、生物标志物、组织学信息，实现IgA肾病的患者分层与个体化治疗，推动机制导向的精准诊疗。

图4. IgA肾病研究进展

微小病变肾病（MCD）与FSGS

传统观点认为蛋白尿来自滤过电荷选择性丢失或者肾小管重吸收缺陷，新的生物物理模型提出：裂孔隔膜缩短发生在白蛋白尿出现之前，和蛋白尿严重程度密切相关；足细胞损伤是连续动态过程，而不是单纯足突融合的二元状态。提出凝胶压缩模型：足细胞提供支撑力维持肾小球基底膜（GBM）压缩；支撑力丢失造成基底膜解压，白蛋白通透性升高。蛋白尿分为早期裂孔依赖阶段、后期分流依赖进展阶段（图5）。

冷冻电子断层扫描看到天然裂孔隔膜呈现渔网样有序结构；裂孔隔膜不只是静态屏障，更是动态信号平台，nephrin、Neph1、podocin构成复杂互作蛋白网络。

大会重点报道免疫介导亚型：抗nephrin自身抗体是激素敏感肾病综合征、MCD的致病驱动因子。抗体阳性患者激素应答更好；频繁复发患者利妥昔单抗疗效佳；抗体水平还可以预测移植后复发风险，是极具前景的诊断、预后标志物，亟待开发可广泛应用的检测手段，指导个体化免疫抑制策略。

图5. FSGS研究进展

GBM病与膜性肾病

肾小球基底膜不是静态支架，而是动态重构结构，包含超过160种组分；α3α4α5(IV)胶原网络对机械稳定性至关重要，存在昼夜节律性周转与应激适应性重塑。Alport综合征仍然存在大量漏诊，基因检测尚未常规应用；亟需更加敏感的替代终点，加速新药研发（图6）。

膜性肾病作为足细胞靶向抗体驱动的自身免疫疾病，靶抗原以PLA2R、THSD7A为主，激活补体通路。补体靶向临床试验结果异质性大；B细胞耗竭治疗已经写入KDIGO指南。Daratumumab、CAR-T、双特异性抗体是难治膜性肾病下一代候选方案。

图6. GBM病与膜性肾病研究进展

补体介导肾小球疾病（C3肾小球肾炎）

旁路补体通路过度激活是C3肾小球病核心致病机制。依库珠单抗、avacopan、iptacopan、pegcetacoplan等补体抑制剂临床试验证实可以降低蛋白尿、稳定肾功能，但个体应答差异明显。英国罕见肾病登记队列数据显示持续蛋白尿患者进展至肾衰风险极高（图7）。

图7. C3肾小球肾炎和补体介导肾小球疾病研究进展

ANCA血管炎、狼疮肾炎与壁上皮细胞（PEC）

新月体肾炎中T细胞亚群（Th1、Th17、GranzymeK⁺CD8⁺T细胞）介导组织损伤，为选择性免疫调节提供靶点。壁上皮细胞EGFR信号激活驱动新月体形成，抑制该通路可减轻大动物模型肾脏病变（图8）。

REGENCY临床试验证实奥妥珠单抗（Obinutuzumab）可提升狼疮肾炎完全缓解率，实现深度B细胞清除，减少复发。重复肾活检、尿液生物标志物、分子图谱，助力狼疮肾炎个体化监测。

图8. ANCA血管炎、狼疮肾炎与壁上皮细胞（PEC）研究进展

5、奖项与未来展望

此次国际足细胞大会期间，ISGD颁发两项重要奖项：Jochen Reiser获得MarilynG.Farquhar终身成就奖，表彰其在足细胞生物学领域和肾小球疾病研究方面的重大发现；Nicola Tomas获得Wilhelm Kriz中青年研究者成就奖，表彰其在膜性肾病新抗原发现方面的贡献。

未来肾小球医学的挑战仍十分突出：免疫细胞功能解析、跨人群生物标志物验证、区分足细胞与壁上皮细胞的贡献、优化靶向治疗方案。优先发展方向包括多组学深度整合、比较模式生物平台、稳健的生物标志物验证、适应性临床试验、早期干预策略。未来肾小球疾病卓越中心将促进全球协作，加快从基础走向临床。此外，会议公布后续会议安排：2026年美国加尔维斯顿举办ISGD临床峰会；2027年第16届国际足细胞大会在美国安娜堡举办。

参考文献Khbouz B, et al. Kidney International. 2026; https://doi.org/10.1016/j.kint.2026.07.026.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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