引言

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的单基因遗传性肾脏疾病，由PKD 1、PKD 2基因突变驱动，肾脏大量囊肿持续生长，肾脏体积不断增大，最终进展至终末期肾病。目前托伐普坦是唯一获批的治疗药物，仅能适度延缓疾病进展，同时存在明显不良反应，临床仍亟需新治疗靶点、药物与并发症管理策略。近期，《美国肾脏病学会杂志》（JASN）发表了一系列基础与临床研究，覆盖临床试验、移植并发症、新型靶点、代谢机制等，为ADPKD未来诊疗提供重要依据。

一、恩格列净用于快速进展高风险ADPKD，安全但加快肾脏总体积增长

研究概览

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可延缓糖尿病及非糖尿病肾病进展，但在ADPKD人群中的安全性与疗效尚不明确。美国马里兰大学医学院开展的可行性随机对照研究纳入50例18~55岁、疾病快速进展高风险、未使用托伐普坦的ADPKD受试者，1:1分为恩格列净25 mg每日1次组与安慰剂组，干预12个月。

主要终点为药物安全性与耐受性；次要终点包含经身高校正总肾脏体积（htTKV）、估算肾小球滤过率（eGFR）急/慢性变化斜率、主动脉脉搏波传导速度、血浆copeptin、尿肾损伤分子-1及患者报告结局。

研究人群平均年龄42±7岁，基线eGFR为70±17ml/min/1.73m2。两组不良事件总体发生率相近；恩格列净组出现2例尿路感染，安慰剂组出现1例急性肾损伤；两组均有96%受试者可耐受完整剂量。

次要结局方面，恩格列净组htTKV年增长率为10.5%（95%CI：8.2%~12.7%），显著高于安慰剂组5.1%（95%CI：3.0%~7.3%，P=0.001）。恩格列净组用药1个月出现eGFR急性下降-6.2 mL/min/1.73m2，安慰剂组几乎无变化（0.1 mL/min/1.73m2），组间变化具有统计学差异，P=0.01；但1~12个月eGFR慢性斜率两组无统计学差异（恩格列净组为-0.77 mL/min/1.73m2/年，安慰剂组为mL/min/1.73m2/年，组间P=0.4）。主动脉僵硬度、copeptin水平、肾脏损伤标志物及患者症状评分组间未见差异。

研究提示，每日25 mg恩格列净在高风险ADPKD成人中安全性与耐受性良好；用药早期出现预期的eGFR一过性下降，后续肾功能趋于稳定，但该药会加快肾脏总体积增长，该发现对SGLT2i在ADPKD临床应用提出重要警示。

二、CDK4/6抑制剂Abemaciclib在ADPKD临床前模型中抑制甚至逆转囊肿进展

托伐普坦仅能适度延缓ADPKD疾病进展，且副作用明显，因此临床亟需更安全有效的新药。基础研究发现，纤毛基底部位的CDK6可抑制轴突多谷氨酰化，降低纤毛多囊蛋白丰度；但抑制CDK6能否在体内改善ADPKD尚不明确。

Mayo诊所研究利用体外三维囊肿模型、离体后肾器官培养，以及Pkd1突变小鼠模型，分别开展早期、晚期干预，Abemaciclib给药剂量远低于肿瘤治疗剂量，托伐普坦作为对照，评估囊肿负荷、肾纤维化、肾功能、肾上皮初级纤毛状态。

结果显示，人及小鼠多囊肾组织囊壁细胞中CDK6表达显著上调。体外与离体实验中Abemaciclib强效抑制囊肿生长；体内早期长期干预，抑制囊肿进展效果优于托伐普坦，无明显毒性；晚期干预可完全阻止雌性小鼠囊肿进展，并且逆转雄性小鼠的囊肿病变。机制层面，Abemaciclib抑制CDK6，恢复轴突多谷氨酰化水平，提升纤毛多囊蛋白含量。

该临床前研究提示，CDK4/6抑制剂Abemaciclib是极具潜力的候选药物，疗效及耐受性优于托伐普坦，值得进一步转化开展临床研究。

三、丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）介导ADPKD囊肿生长机制

研究概览

ADPKD存在显著代谢重编程，糖酵解亢进、乳酸大量蓄积，乳酸介导蛋白质乳酸化修饰促进疾病，但介导该修饰的关键酶长期不明。AARS1是乳酸响应酶，具备乳酸转移酶活性。Mayo诊所研究构建Pkd1与Aars1双条件敲除小鼠，使用AARS1抑制剂β-丙氨酸干预ADPKD模型，通过免疫共沉淀、CUT&Tag测序解析下游底物与靶基因。

结果显示，AARS1在突变肾小管上皮细胞与多囊肾组织表达升高；敲除Aars1可显著抑制囊肿生长、保护肾功能、降低肾脏乳酸化水平。机制上AARS1介导STAT3（K140位点）、NF-κBp65（K310位点）赖氨酸乳酸化，促进二者磷酸化、相互结合，放大增殖、炎症转录程序；同时介导组蛋白H3K14乳酸化，抑制Atg5、Dusp4转录，抑制自噬、激活多囊肾病相关信号通路；IL-6、TNF-α通过STAT3/NF-κB形成正反馈环路进一步上调AARS1。给予β-丙氨酸抑制AARS1，可显著延缓小鼠囊肿进展。

该研究明确AARS1是连接乳酸代谢、蛋白质乳酸化、表观遗传与促囊肿信号的核心代谢感受器，为ADPKD提供全新代谢靶点。

四、ADPKD肾移植受者静脉血栓栓塞风险观察性研究

ADPKD肾移植受者静脉血栓栓塞（VTE）风险是否高于非ADPKD移植人群，此前缺乏大样本证据。该研究首先在格罗宁根大学医学中心单中心队列（UMCG，1179例移植患者，其中393例ADPKD）开展观察，再在瑞士移植多中心队列研究（STCS，4415例，710例ADPKD）重复验证。主要终点为移植后首次VTE发生时间或VTE相关死亡。

结果显示，两个队列中ADPKD移植受者VTE发生均显著更高（log-rank P分别为0.04、0.001）。格罗宁根中心，ADPKD组10年累计VTE发生率为13.5%，非ADPKD组为9.6%；瑞士队列ADPKD组为21.0%，非ADPKD组为15.1%。血栓事件多发生于移植后2年以内。校正VTE危险因素后，ADPKD仍是移植后VTE的独立危险因素（格罗宁根队列HR 1.80，95%CI: 1.21~2.69; 瑞士队列HR=1.39，95%CI: 1.13~1.72），男性患者该关联更加显著。2

ADPKD移植受者血红蛋白水平更高，更容易出现红细胞增多症；将纵向血红蛋白作为时变协变量纳入模型后，ADPKD与VTE的关联强度下降，提示血红蛋白升高是ADPKD患者血栓风险升高的部分驱动因素。

该研究证实，ADPKD肾移植人群静脉血栓栓塞风险显著升高，临床需要重视移植前后血栓预防，尤其关注血红蛋白、红细胞增多的男性患者。

五、早期ADPKD的心-肾-代谢（CKM）综合征框架

ADPKD不只是局限于肾脏的疾病，代谢异常、心血管损伤与肾脏囊肿进展之间存在双向交互，美国科罗拉多大学研究者提出CKM综合征可应用于肾功能尚保留的早期ADPKD患者。氧化应激、炎症是重要中介环节：肥胖、内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗等代谢异常，会加重高血压、血管损伤、颅内动脉瘤等心血管损害；代谢、心血管异常反过来加速肾脏囊肿增殖、总肾脏体积增大；而肾脏病变进展又进一步恶化代谢与心血管风险（图1）。

该框架也提出潜在干预方向：强化血压管理；热量限制、减重、生酮饮食；药物包括SGLT2i、GLP-1受体激动剂、二甲双胍。但目前仍需更多研究区分因果关联与平行伴随现象。

早期ADPKD的CKM综合征框架

总结

近期，全球肾脏病领域顶刊JASN系列研究从临床试验、新型干预靶点、移植并发症等多个维度更新了ADPKD的认知。

SGLT2i恩格列净安全性可接受，但会加快肾脏总体积增大，提示该类药物用于ADPKD需谨慎，不能直接照搬普通慢性肾病的经验；

临床前模型显示，CDK4/6抑制剂Abemaciclib、AARS1抑制剂β-丙氨酸展现出良好抗囊肿活性，开辟全新治疗方向；

ADPKD肾移植患者VTE发生率显著升高，血红蛋白升高是重要中介因素，临床应加强血栓风险分层与预防；

CKM综合征框架提示ADPKD需要全身综合管理，不仅仅局限于肾脏囊肿本身，代谢、心血管干预有望延缓囊肿进展。

当前ADPKD仍存在诸多待解决问题：动物实验的优异结果需要向人体临床试验转化；部分观察性研究尚需因果验证；不同药物之间的联合干预策略有待探索。这些成果为未来ADPKD精准治疗、并发症防控、全病程管理提供坚实理论基础。

参考文献

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2. Yingshu Cao, et al. CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Arrests and Reverses Kidney Cyst Progression in Preclinical Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Journal of the American Society of Nephrology Publish Ahead of Print, September 14, 2026. | DOI: 10.1681/ASN.0000001269.

3. Lei Tian, et al. Alanyl-Transfer RNA Synthetase 1 and Cyst Growth in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Journal of the American Society of Nephrology Publish Ahead of Print, June 26, 2026. | DOI: 10.1681/ASN.0000001169.

4. Thomas Bais, et al. Risk of Venous Thromboembolism in Kidney Transplant Recipients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.Journal of the American Society of Nephrology Publish Ahead of Print, October 26, 2026. | DOI: 10.1681/ASN.0000001298.

5. Kristen L. Nowak. Cardiovascular–Kidney–Metabolic Syndrome in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Journal of the American Society of Nephrology Publish Ahead of Print, September 25, 2026. | DOI: 10.1681/ASN.0000001291

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（来源：《肾医线》编辑部）

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