编者按：

非奈利酮作为一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），已成为2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者重要的心肾保护治疗之一。近年来，FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY等研究的亚组分析显示，非奈利酮在亚洲，尤其是中国患者中的肾脏获益及白蛋白尿改善似乎更为突出。北京大学人民医院龚思倩/纪立农近期在Clinical Kidney Journal发表综述，系统梳理了非奈利酮在亚洲糖尿病肾病（DKD）患者中的疗效与安全性证据，并进一步探讨了遗传、饮食及基线临床特征等潜在影响因素。本文对该综述的主要内容进行整理，供国内肾脏病及内分泌代谢领域同仁参考。

一、 引言：DKD的亚洲困局与非奈利酮的破局之刃

DKD）是亚太地区慢性肾脏病（CKD）及肾功能衰竭的首要病因。相较于全球其他区域，亚洲地区DKD的疾病负担尤为沉重，这使得探索针对该人群的有效治疗策略显得尤为迫切。

非奈利酮作为一种创新的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），通过选择性抑制盐皮质激素受体（MR）的过度激活，阻断炎症及纤维化通路，从而发挥心肾保护作用。FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及其汇总分析FIDELITY已经确立了非奈利酮在T2D合并CKD患者中的心肾获益。目前，非奈利酮也已获得多项国际及区域性指南（如改善全球肾脏病预后组织[KDIGO]指南及亚太肾脏病学会[APSN]指南）明确推荐。

纪立农等指出，近年来的事后亚组分析及荟萃分析提示，非奈利酮在亚洲患者中的部分肾脏结局和替代指标改善可能较全球人群更为明显。纪立农教授团队的最新综述系统性地整合了这些证据，并深入探讨了可能驱动此现象的遗传、环境及临床表型因素。

不过，作者特别强调，本文所引用的关于“亚洲人群”或“中国人群”的疗效差异证据，主要来自事后亚组分析。在设计上，此类分析旨在产生假说而非验证假说。在主要RCT中，治疗与种族交互作用的正式统计学检验对于多数终点而言并未达到显著性水平。因此，下述发现应被视为一致且具有生物学合理性的信号，有待前瞻性研究确证，而非在亚洲人群中疗效更优的定论。

二、 疗效证据：更低的肾脏事件风险与更优的替代指标改善

肾脏复合终点的显著风险降低

在针对高危（通常为晚期）CKD患者的FIDELIO-DKD试验中，中国亚组（n=372）数据显示，非奈利酮使肾脏复合终点（肾功能衰竭、eGFR持续下降≥40%或肾性死亡）风险显著降低41%（HR 0.59, 95%CI：0.39~0.88，P=0.009）。相比之下，FIDELIO-DKD全球总体人群的相对风险降低为18%。在绝对获益方面，中国亚组30个月时组间绝对差异为12.2%，预防一次主要终点事件的需治疗人数（NNT）仅为8。

在覆盖更广CKD分期的FIGARO-DKD试验中，中国亚组（n=325）的分析同样引人注目：非奈利酮使关键次要肾脏复合终点风险下降52%（HR 0.48，95%CI：0.29~0.79，P=0.0029），而在全球总体人群中，该终点的风险降幅并未达到统计学显著性（HR 0.87，95%CI：0.76~1.01）。

需要注意的是，上述中国亚组分析基于相对有限的样本量（FIDELIO-DKD中国亚组372例，FIGARO-DKD中国亚组325例），其风险比估计值的置信区间较宽，提示统计精度有限，解读时应持审慎态度。

替代标志物的显著改善

2024年Xu等人发表的荟萃分析（纳入7项RCT，近15 000名受试者）进一步支持非奈利酮对亚洲人群疗效更佳的假说：

尿白蛋白/肌酐比（UACR）降幅更大：亚洲患者UACR降幅（加权均数差WMD -0.59）显著大于非亚洲患者（WMD -0.29）（表1）。

血压降幅更显著：亚洲患者收缩压（SBP）降幅（WMD -5.12 mmHg）优于非亚洲患者（WMD -3.64 mmHg）（表1）。

此外，FIDELITY项目亚洲亚组的事后分析显示，非奈利酮显著改善了白蛋白尿分级。例如，5年时，从“高”白蛋白尿水平回归至“正常”白蛋白尿的估算累积发生率，非奈利酮组高达72.2%，而安慰剂组仅为18.8%。与安慰剂相比，非奈利酮可减缓慢性估算肾小球滤过率（eGFR）下降，经最小二乘均值校正，eGFR 年下降率组间差值为1.08 ml/（min·1.73m2）（P=0.0002）（表1），该结果支持非奈利酮优于安慰剂。

北京大学第一医院开展的一项回顾性真实世界研究中，中国微量白蛋白尿患者接受非奈利酮治疗6个月后，UACR几何均值从基线99.67 mg/g显著降至51.86 mg/g，降幅达48%。这进一步证实了非奈利酮在该人群中具有强效的降白蛋白尿作用。

表1. 非奈利酮在亚洲人群、中国人群及对照人群中亚组分析与荟萃分析的疗效信号汇总

三、 安全性考量：高钾血症风险的真实面貌

在安全性方面，亚洲患者最突出的一致信号是高钾血症（血清K+ >5.5 mmol/L）的发生率较高，这属于MR拮抗剂的已知类效应。

Xu等人的荟萃分析显示，亚洲患者高钾血症发生比值比（OR 5.78）显著高于非亚洲患者（OR 2.21）。在FIGARO-DKD中国亚组中，研究者报告的高钾血症发生率在非奈利酮组（19.1%）和安慰剂组（18.5%）均较高，显著高于全球总体人群。CONFIDENCE试验的亚洲亚组分析同样显示，亚洲参与者的高钾血症频率更高（研究者报告：亚洲10% vs. 欧洲/北美7%；实验室评估：19% vs. 11%）。

需要强调的是：尽管实验室定义的高钾血症在亚洲人群中更常见，但需要临床干预（如住院或停药）的严重事件发生率很低，且与非亚洲人群相当。高钾血症在亚洲患者中更常见的部分原因可能包括：①亚洲患者联合使用利尿剂（可促进钾排泄）的比例较低（CONFIDENCE亚组分析：亚洲21% vs. 欧洲/北美49%）；②体重较轻导致单位体重剂量偏大，潜在增加发生剂量依赖性副作用（如高钾血症）的风险；③不同地区基于本地指南的不良事件报告阈值差异（可能存在的“过度报告”）。

四、 机制探源：遗传、饮食与临床表型的交互作用

为何非奈利酮在亚洲人群中表现出更强的疗效信号？综述从遗传、饮食、药代动力学及基线特征等多维度提出了合理的生物学假说。

遗传易感性：NR3C2基因的多态性

非奈利酮的药理学靶点是盐皮质激素受体（MR），由NR3C2基因编码。来自中国北方人群的膳食干预研究显示，NR3C2基因特定单核苷酸多态性（如rs3910053）与血压的盐敏感性及高血压长期发病率显著相关。亚洲人群中盐敏感性相关基因变异的高携带率，可能导致基线MR通路活性更高，从而使MR拮抗剂干预产生更大的临床获益空间。这一机制可以解释部分针对亚洲患者的临床研究中所观察到的、更为显著的UACR和血压下降现象。

膳食因素：高盐摄入的“二次打击”

亚洲地区普遍存在的高盐饮食模式可能营造出一种有利于非奈利酮疗效增强的生理环境。高盐摄入可直接激活肾脏MR通路（独立于醛固酮水平而存在），促进钠潴留、升高血压并驱动促炎促纤维化信号。在遗传易感个体中，高盐饮食与盐敏感基因（NR3C2）变异形成“二次打击”，放大了MR通路的病理活性，使得非奈利酮的药理阻断效应更为显著。

药代动力学考量

现有药代动力学（PK）数据表明，不同种族间的药物暴露差异不太可能完全解释疗效差异。对ARTS-DN及日本Ⅱb期研究的PK/PD分析未发现显著种族差异。然而，专门针对亚洲人群设计的、有足够检验效能的PK研究仍属空白，这是重要的证据缺口。

基线临床表型的混杂效应

基线临床表型是解释疗效差异最为关键的混杂因素之一。 亚洲亚组患者的基线UACR水平远高于全球总体人群（例如FIDELIO-DKD中国亚组中位基线UACR为1270 mg/g，而全球总体为833~867 mg/g；FIGARO-DKD中国亚组为742.12 mg/g vs.

8.18 mg/g；CONFIDENCE中基线UACR中位数，亚洲亚组663 mg/g vs. 欧洲/北美人群504 mg/g）。基线白蛋白尿水平越高，其绝对降幅空间自然越大，这可在数学上解释较大幅度的相对百分比变化，而不一定完全代表药效学反应的优越性

此外，亚洲患者更为年轻（FIDELIO-DKD中国亚组平均年龄60.3岁 vs. 全球65.6岁）、T2D病程更短（13.7年 vs. 16.6年），但安慰剂组事件率更高（亚组主要肾脏复合终点发生率，中国33.2% vs. 全球21.1%），提示入组患者可能具有更高危的疾病表型，这也放大了治疗的绝对获益幅度。

试验受试者的性别分布在亚洲人群与非亚洲人群间同样存在差异：亚洲亚组中男性占比显著高于非亚洲受试者。FIDELITY 研究一项按年龄、性别分层的事后分析显示：非奈利酮的心血管及肾脏获益在不同性别群体间总体保持一致，但心衰住院风险的下降效应在男性中表现更为显著（交互P值=0.02）。虽然现有亚洲及中国亚组分析尚未针对该性别分布失衡进行正式统计校正，但仍提示性别因素可能是造成亚洲与非亚洲人群治疗应答表现出差异的一项未校正混杂因素。

五、 临床启示与实施路径

基于上述证据，综述为亚洲DKD的临床管理提出了明确的实施建议，以突破当前“知晓率低、筛查率低、新型药物应用不足”的困境。

强化蛋白尿筛查，早期识别：对所有T2D患者，必须采用UACR进行定期蛋白尿筛查。这是早期识别可从非奈利酮治疗中获益的高危人群的基础。鉴于亚洲患者基线UACR普遍较高，早期筛查更具迫切性。

倡导早期联合策略：摒弃传统的序贯“叠加”治疗模式，转而采纳基于CONFIDENCE研究的主动联合策略，即非奈利酮与SGLT2抑制剂同时早期启用。这一策略有望克服治疗惰性，为高危患者带来更早的疾病控制和远期预后改善。

结构化血钾监测方案：鉴于亚洲人群较高的高钾血症报告率，必须建立规范的血钾监测流程。建议参照APSN指南：基线时、起始或剂量滴定后1~2周内，以及此后定期监测血钾，并根据既定的阈值调整治疗方案。在严格监测下，非奈利酮引起的可干预高钾血症事件罕见，不应因噎废食而放弃这一高效干预措施。

结语与展望

非奈利酮已成为DKD心肾事件风险管理的基石药物。

现有大量证据一致提示亚洲患者可能获得更显著的肾脏保护和替代标志物改善，且这一现象具有遗传与膳食盐摄入等方面的合理解释。

必须再次强调，这些结论主要源于事后亚组分析（多数交互检验未达显著性）、部分亚组样本量有限及亚洲人群药代动力学特征刻画尚不完整。因此，当前证据应被视为强有力的临床信号，而非最终定论。

未来需开展专门设计的前瞻性研究，以确证非奈利酮在亚洲DKD患者中是否确实存在临床可用的、优越的治疗效应。

在临床实践中，肾脏科医生应在充分评估患者基线风险、规范监测血钾的前提下，积极合理地应用非奈利酮，以最大化患者的心肾获益。

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（来源：《肾医线》编辑部）