编者按

IgA 肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其治疗领域正经历着深远的变革。近期，一篇发表在Kidney International（KI）的最新综述，基于近期的权威文献，系统阐述IgAN治疗的新理念、关键治疗靶点、新药进展以及综合治疗策略，旨在为临床医生提供全面且深入的治疗指导，以改善IgAN患者预后。本文整理核心内容，以飨读者。

一、IgAN治疗的新范式

IgAN的治疗长期以来主要集中在优化支持性护理，如阻断肾素-血管紧张素系统、控制血压和生活方式干预。然而，这类治疗措施对于IgAN特有的免疫病理机制作用有限。近年来，随着对IgAN发病机制的深入理解以及多种新型治疗药物的研发，IgAN的治疗范式正逐渐向联合免疫调节与肾脏保护的综合治疗模式转变。

新治疗范式的核心在于同时针对IgAN的免疫介导机制和慢性肾脏病（CKD）的进展机制。一方面，通过抑制致病性IgA的产生和免疫复合物的形成，阻断肾小球内的炎症反应；另一方面，通过控制肾小球高压、减少蛋白尿和延缓肾功能下降，来减缓CKD的进展。

这种综合治疗模式强调在疾病早期阶段即启动联合治疗，以最大程度地保护肾功能。例如，在疾病早期使用新型免疫调节药物联合RAS阻断剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）等肾脏保护药物，以实现对IgAN患者肾功能的长期保护。

二、预后评估和关键生物标志物

在IgAN的治疗过程中，准确评估疾病的进展风险和治疗反应至关重要。目前，临床常用的预测IgAN进展的因素包括临床特征、组织病理学特征和生物标志物。

牛津分类系统（MEST-C 评分）是基于肾活检特征预测IgAN预后的最广泛验证的组织病理学评分系统。其中，系膜细胞增生（M）、肾小球节段性硬化（S）和肾小管萎缩及间质纤维化（T）被认为是独立的预后因素。然而，MEST-C 评分在不同病理学家之间的可重复性较差，且其基于病变的存在或不存在（0或1）或相对粗略的严重程度分级（T和C为0、1或2），在临床决策中可能不够精确。

国际IgAN预测工具结合了肾活检时或肾活检后1~2年的临床特征以及牛津MEST-C评分，用于估计肾小球滤过率（GFR）下降50%或肾衰竭的风险。然而，该工具基于回顾性数据，未考虑治疗选择和治疗反应，且在非白人和东亚人群中的验证不足，限制了其在临床实践中的广泛应用。

在评估治疗反应和衡量药物疗效方面，蛋白尿和eGFR斜率是两个关键的替代终点。蛋白尿减少被监管机构认可为IgAN药物研发中可能的替代终点，其与肾衰竭或血清肌酐倍增等传统临床结局有较强的相关性。持续蛋白尿（通常>1 g/d）与全球7个IgAN队列中的不良肾结局一致相关。此外，个体患者荟萃分析显示，蛋白尿早期减少（中位时间9个月）与肾衰竭、血清肌酐倍增或死亡的时间之间存在连续关系。

eGFR斜率作为另一个替代终点，反映了2~3年内的平均GFR变化。美国、中国和欧洲监管机构已批准使用eGFR斜率来预测包括IgAN在内的多种肾病中的肾衰竭、肾替代治疗的开始或血清肌酐倍增。然而，在药物对eGFR有急性负面影响的情况下，例如RAS阻断剂和SGLT2抑制剂，如何选择总斜率（从基线到干预结束）或慢性斜率（忽略前1.5~3个月）仍存在争议（图1）。

图1. (a)评估估算的肾小球滤过率（eGFR）斜率作为替代终点所需的时间，与其他已知的替代终点相比，这些替代终点包括GFR下降30%、40%和57%（血清肌酐[Scr]倍增）以及临床终点肾衰竭。文中提供了快速进展的(a)和缓慢进展的(B)肾病的假设例子。(B)图表展示了在假设试验中，药物导致eGFR急性下降（治疗组，T）与安慰剂（对照组，C）相比的急性、慢性及总GFR斜率。

三、治疗IgA肾病的CKD进程

IgAN是一种免疫介导的肾小球疾病，常常导致CKD的发生和发展。因此，CKD治疗是IgAN患者管理的重要组成部分（图2）。CKD治疗的目标是减缓肾功能下降的进程，预防或延缓肾衰竭的发生，并降低心血管疾病等并发症的风险。

图2. IgA肾病治疗策略

优化支持性肾病护理是IgAN患者CKD治疗的基础，其主要包括以下几个方面：

生活方式干预：（1）饮食管理：建议患者限制盐摄入，一般建议每日盐摄入量小于 2 g。同时，应根据患者的肾功能和尿蛋白情况，适当调整蛋白质、磷和钾的摄入。对于水肿和高血压患者，可能需要限制液体摄入量。（2）体重管理：保持健康的体重对于减轻肾脏负担和控制血压至关重要。超重患者应通过合理饮食和运动逐步减轻体重。，此外，建议患者戒烟并限制酒精摄入。

血压控制：IgAN患者的血压控制目标通常更为严格。一般建议将血压控制在130/80 mmHg以下，甚至对于部分蛋白尿较多或肾功能受损较重的患者，血压控制目标可能更低。RAS阻断剂是控制血压和减少蛋白尿的一线药物，使用RAS阻断剂时需注意监测血钾水平和肾功能变化，尤其是对于肾功能不全的患者。

除了传统的RAS阻断剂和降压药物外，近年来一些新型治疗药物也在IgAN患者的CKD治疗中显示出良好的前景：

SGLT2i：通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2的活性，降低肾脏对葡萄糖和钠的重吸收，从而降低肾小球内压，减少蛋白尿，延缓肾功能下降。DAPA-CKD试验和EMPA-KIDNEY试验的数据显示，达格列净和恩格列净在IgAN患者中可显著降低eGFR的年下降率，减少蛋白尿，并降低心血管事件的风险。这些药物尤其适用于合并糖尿病或代谢综合征的IgAN患者。

内皮素-1受体拮抗剂（ETRA）：内皮素-1（ET-1）在肾脏的病理生理过程中发挥重要作用，可导致肾小球收缩、炎症反应和纤维化。ETRA可通过阻断ET-1的作用，减轻肾脏损伤。在PROTECT试验中，司帕生坦（一种双重内皮素-1和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）显著降低了IgAN患者的蛋白尿水平，并改善了eGFR的慢性斜率。此外，其他ETRA如阿曲生坦和SC0062也在临床试验中显示出一定的疗效和良好的安全性。司帕生坦和阿曲生坦分别在2023年和2025年获得FDA批准用于治疗IgA肾病。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）：MRAs可通过阻断醛固酮的作用，减轻肾脏炎症和纤维化，降低蛋白尿。虽然MRAs在IgAN患者中的应用尚需更多研究证实，但在一些临床试验中已显示出潜在的肾脏保护作用。使用MRAs时需注意监测血钾水平，避免高钾血症的发生，尤其是在与 RAS 阻断剂联合使用时。

四、治疗IgA肾病的免疫性疾病进程

（一）IgAN免疫调节治疗的目标

IgAN是一种免疫介导的疾病，其发病机制涉及B细胞和T细胞的异常激活、免疫复合物的形成以及补体系统的过度激活。因此，免疫调节治疗在IgAN的治疗中具有重要意义。免疫调节治疗的主要目标包括：

阻断致病性IgA的产生：致病性IgA（特别是缺乏半乳糖的 IgA1）是IgAN发病的关键因素之一。通过抑制B细胞和浆细胞的活化和分化，可减少致病性IgA的产生，从而减轻肾小球内的免疫复合物沉积。

迅速停止肾小球炎症：肾小球炎症是IgAN进展的重要推动力。通过使用抗炎药物，可迅速减轻肾小球内的炎症反应，防止肾小球结构的破坏和功能的丧失。

阻断促纤维化信号的释放：持续的炎症反应可导致肾脏纤维化，而纤维化是肾功能不可逆丧失的主要原因。通过抑制促纤维化信号通路，可延缓或阻止肾脏纤维化的发展，保护剩余肾单位的功能。

（二）阻断致病性IgA生产的策略

B细胞/浆细胞耗竭

CD20靶向治疗：CD20靶向药物（如利妥昔单抗）通过耗竭CD20+B细胞，减少免疫复合物的形成。然而，在一些临床试验中，利妥昔单抗对IgAN的疗效并不显著，这可能与致病性IgA产生的浆细胞和B细胞主要存在于特定组织微环境中，对CD20靶向治疗相对耐药有关。

CD38靶向治疗：CD38靶向药物（如抗CD38单抗）可同时耗竭B细胞和浆细胞，显示出更持久的蛋白尿减少和致病性IgA水平下降。目前，针对CD38的治疗正在IgAN和其他肾小球疾病中进行评估。

B细胞/浆细胞调节

Nefecon：Nefecon是一种靶向释放的布地奈德制剂，主要在回肠末端发挥作用。通过调节肠道黏膜免疫系统，减少致病性IgA的产生。在NEFIGARD试验中，Nefecon显著降低了蛋白尿，并稳定 eGFR，且安全性良好。

APRIL和/或BAFF抑制：APRIL和BAF 在B细胞的增殖和分化中发挥关键作用。通过抑制APRIL和BAFF，可减少致病性IgA的产生。例如，泰它西普（telitacicept）可同时阻断APRIL和BAFF，显著降低蛋白尿和致病性IgA水平，并改善eGFR斜率。

羟氯喹：羟氯喹是一种抗疟药，具有一定的免疫调节作用。研究表明，羟氯喹可通过影响Toll样受体系统，减少炎症反应。在一项中国进行的随机对照试验中，羟氯喹治疗6个月后，IgAN患者的蛋白尿显著减少，且药物耐受性良好。然而，目前尚缺乏有关羟氯喹对 eGFR稳定作用的研究，且其在非中国人群中的疗效尚不明确。

抑制T淋巴细胞增殖

吗替麦考酚酯（MMF）：MMF是一种抑制淋巴细胞增殖的药物，在一些IgAN患者中显示出肾脏保护作用。例如，在中国进行的一项大型随机对照试验中，MMF联合ACEI治疗可显著减少蛋白尿，保护eGFR。然而，在一些西方国家进行的小型试验中，MMF未能显示出显著的疗效。这可能与种族差异、疾病表型等因素有关。因此，MMF的使用应根据患者的具体情况谨慎考虑。

环磷酰胺和联合免疫抑制：是一种强效的免疫抑制剂，但在IgAN治疗中的应用存在争议。一些研究表明，环磷酰胺联合糖皮质激素治疗可能对部分IgAN患者有益，但其可能导致严重的不良反应，如感染、出血性膀胱炎、恶性肿瘤等。因此，仅在特定情况下，如快速进展性IgAN或对其他治疗无效的患者，才考虑使用环磷酰胺。

（三）管理肾小球炎症的治疗方案

系统性糖皮质激素治疗：糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可迅速减轻肾小球炎症。然而，长期使用糖皮质激素可能导致多种不良反应，如感染、骨质疏松、糖尿病等。因此，糖皮质激素的使用应严格掌握剂量和疗程。

补体系统靶向治疗：补体系统的过度激活在IgAN的发病过程中起关键作用，可导致肾小球内的炎症和纤维化。通过靶向补体系统，可有效减少免疫复合物的沉积和炎症反应，从而保护肾功能。例如，伊普可泮（Iptacopan）是一种口服的小分子补体因子B抑制剂，可阻断替代途径的激活。在APPLAUSE-IgAN试验的中期分析中，Iptacopan显著降低了蛋白尿，并显示出良好的安全性。2024年已获得FDA批准用于治疗IgA肾病。其他补体靶向药物（如靶向 C3、C5 的药物）也在临床试验中显示出一定的疗效。

（四）阻断促纤维化信号通路的治疗探索

肾脏纤维化是IgAN进展的最终共同通路，目前的研究正在探索针对纤维化关键介质（如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子等）的治疗方法。例如，通过抑制TGF-β信号通路，可减少肾小管间质纤维化，保护肾功能。然而，目前这些抗纤维化治疗仍处于临床前或早期临床试验阶段，尚未广泛应用于临床。 

五、未来展望与研究方向

尽管目前在IgAN治疗领域已取得显著进展，但仍有许多关键问题有待解决。例如，如何精准识别需要联合免疫调节治疗的患者群体，如何优化治疗方案以最大化疗效并最小化不良反应，以及如何开发更有效的生物标志物来指导治疗决策等。

未来的研究应重点关注以下几个方面：一是进一步探索IgAN的发病机制，以发现新的治疗靶点；二是开展更多大规模、多中心的临床试验，以验证新型治疗药物和方案的疗效和安全性；三是加强生物标志物的研究和应用，实现对IgAN患者的个体化治疗；四是探索长期维持治疗的最佳方案，以实现对IgAN患者肾功能的长期保护。

综上所述，IgAN的治疗正迈向一个全新的阶段，通过综合运用新型免疫调节药物和优化支持性肾病护理，有望为患者带来更好的预后。在未来的研究和临床实践中，我们期待更多的创新和突破，为IgAN患者带来新的希望。

参考文献：Floege J, et al. Kidney International. 2025; 107: 640-651.