编者按

炎症在IgA肾病（IgAN）的病理生理学中起着核心作用，多种细胞因子介导了炎症损伤。细胞因子究竟是IgAN的致病因素，还是仅仅是该病的后果呢？近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科发表了一项研究成果，该研究利用双样本孟德尔随机化研究和基因表达综合数据库探索91种炎性细胞因子与 IgA 肾病之间的关系。结果显示，TGF-α、LIF和CCL19这三种细胞因子与IgAN风险增加相关，其中CCL19起关键作用。

一、细胞因子是IgAN的致病因素还是仅仅是后果，尚存争议

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是肾衰竭的主要病因。目前公认的IgAN发病机制为“四重打击学说”。该学说认为，免疫复合物一旦形成，就会沉积在肾小球系膜内，激活系膜细胞，并引发局部细胞因子、趋化因子和补体的过度产生，最终导致足细胞损伤和蛋白尿，从而加剧慢性炎症。炎症在IgAN的病理生理学中起着核心作用，多种细胞因子介导了炎症损伤。细胞因子是具有多种生物学功能的微小蛋白质，由免疫细胞和非免疫细胞在对不同刺激的反应中产生并释放。

细胞因子具有从免疫调节、细胞生长到组织修复等多种功能，可分为白细胞介素、趋化因子和生长因子等。然而，细胞因子究竟是IgAN的致病因素，还是仅仅是该病的后果，仍存在争议。

华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科开展了一项研究，首先使用孟德尔随机化（MR）分析，从涉及欧洲血统个体（n=14 824）的全基因组关联研究（GWAS）数据中提取与91种循环炎性细胞因子相关的遗传变异。在相应的GWAS数据集中，IgAN的遗传变异取自一个欧洲血统的芬兰队列，该队列由一个病例组（n=653）和一个对照组（n=411 528）组成。研究人员探索了91种炎性细胞因子与IgAN之间的关系，确定了三种与IgAN存在因果关系的细胞因子。随后，研究人员将孟德尔随机化分析的结果与IgAN相关的基因表达数据库（GEO）数据集进行交叉分析，以探索这些细胞因子在疾病发病机制中的具体作用。

二、三种细胞因子与IgAN风险增加相关，其中CCL19起关键作用

在筛选与每种循环炎性细胞因子以及IgAN相关的单核苷酸多态性（SNP）时，选择了P<5×10-6的显著性阈值，以确保有足够数量的SNP用于后续的MR分析。

当把91种循环炎性细胞因子作为暴露因素，将IgAN作为结局进行分析时，有七种由基因预测的炎性细胞因子与IgAN相关，其中起到促进作用的细胞因子包括：转化生长因子-α（TGF-α）水平（比值比[OR]：2.34，95%置信区间[CI]：1.39~3.93，P=0.0013）、白血病抑制因子（LIF）水平（OR：2.47，95%CI：1.35~4.53，P=0.0035）、C-C基序趋化因子19（CCL19）水平（OR：1.66，95%CI：1.12~2.45，P=0.012）以及程序性细胞死亡配体1水平（OR：1.75，95%CI：1.09~2.80，P=0.019）；起到抑制作用的细胞因子包括：C-C基序趋化因子20水平（OR：0.58，95%CI：0.37~0.91，P=0.014）、单核细胞趋化蛋白-3水平（OR：0.67，95%CI：0.47~0.94，P=0.021）以及白细胞介素-13水平（OR：0.61，95%CI：0.39~0.97，P=0.035）

MR-Egger分析显示，TGF-α、LIF、CCL19与IgAN风险增加有关。

当把IgAN作为暴露因素，91种循环炎性细胞因子作为结局时，未发现存在因果关系的证据。

来自GEO数据库的GSE116626数据集显示，确诊为IgAN患者的肾组织中CCL19显著上调，这进一步证实了CCL19在IgAN发病机制中的关键作用。

三、细胞因子在IgAN发病机制中的作用

CCL19是一种趋化因子，对维持免疫监视、体内平衡和发育过程至关重要。同济医院肾内科团队之前在肾损伤小鼠模型中的研究显示，CCL19主要由成纤维网状细胞（FRCs）分泌。FRCs是三级淋巴器官（TLOs）内的关键基质细胞，在调控这些异位淋巴组织的结构和功能组织中发挥着重要作用。TLOs再现了次级淋巴滤泡的结构，常见于慢性炎症组织中。局部表达淋巴新生因子，尤其是CCL19，对TLOs的发育至关重要。大约三分之一的IgAN患者肾脏中存在TLOs，且这些患者血清中CCL19水平升高，进一步表明CCL19在驱动TLOs形成及相关慢性炎症微环境中发挥作用。

传统上，CCL19主要被认为来源于树突状细胞，这些细胞可调节T细胞活化、免疫耐受和炎症反应。树突状细胞来源的CCL19通过与趋化因子受体7（CCR7）相互作用，介导各种免疫细胞向肾脏的募集。在IgAN中，树突状细胞与T细胞之间的相互作用对T细胞活化至关重要，随后的功能改变构成了该疾病免疫发病机制的基础。此外，研究表明CCL19可通过促进树突状细胞成熟来增强局部免疫反应，进而刺激T细胞增殖，上调共刺激分子和促炎细胞因子。CCL19与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等黏附分子协同作用，促进免疫细胞黏附和迁移，延长树突状细胞和T细胞在炎症肾组织中的驻留时间。此外，趋化因子如趋化因子配体3（CCL3）和趋化因子配体2（CXCL2）可募集中性粒细胞和其他炎症细胞至损伤部位，进一步放大局部免疫激活，而白细胞介素-6（IL-6）水平升高与IgAN的疾病活动度和进展相关。这些相互作用共同构成了一个复杂的调控网络，调节肾脏免疫微环境，并可能促进IgAN的进展。

TGF-α属于表皮生长因子（EGF）家族，在正常成年组织中广泛表达，包括皮肤、肾脏、肝脏、乳腺、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等组织。在慢性肾脏病（CKD）啮齿动物模型中，TGF-α已被证明可通过激活表皮生长因子受体（EGFR）促进肾实质恶化。研究发现，IgAN患者肾小管中血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）的表达增加。TGF-α是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的肾损伤的关键介质，基础研究表明，肿瘤坏死因子-α转换酶（TACE）-TGF-α-EGFR通路在AngⅡ诱导的肾损伤中具有重要作用。对IgAN患者进行的临床肾活检显示，肾内AngⅡ表达升高与IgAN进展风险增加相关。推测TGF-α可能通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，在IgAN的发生和进展中发挥作用。

LIF是白细胞介素-6（IL-6）家族成员，在黏膜组织中表达并具有免疫调节功能。它是慢性肾脏病进展的非侵入性生物标志物，也是肾小管间质纤维化的潜在治疗靶点。研究发现，IgAN患者的肉眼血尿与上呼吸道感染密切相关，提示IgAN与黏膜相关淋巴组织之间可能存在重要联系。在IgAN中，患者血清和肾小球免疫沉积物中含有大量异常糖基化的Gd-IgA1。分泌IgA1的细胞产生Gd-IgA1分子，致病性异常O-糖基化与IgAN的病理活性和肾功能改变密切相关。环境因素（如黏膜感染）可能通过细胞因子介导的方式进一步加剧IgA1的iso-O-糖基化。研究表明，LIF可增加IgAN患者IgA1产生细胞系中Gd-IgA1的产生，这进一步支持了LIF在IgAN发病机制中的作用。此外，22号染色体q12区域包含多个候选基因（包括编码LIF的基因），也被发现会影响血清IgA水平。总之，作为IL-6家族成员，LIF通过影响IgA1的异常O-糖基化和基因调控机制，影响IgA水平和IgAN的发生发展。

四、总结

本研究表明，TGF-α、LIF和CCL19这三种炎症因子可能是IgAN发病途径中的上游因素，且GEO数据库进一步验证了CCL19在IgAN发病机制中的关键作用。然而，这些细胞因子是否可用于预测或改善IgAN的进展，尚需进一步研究。

来源：Mediators Inflamm. 2025 Apr 26:2025:5142090.