1. 足细胞病：基于生物学的疾病框架

足细胞病主要包含儿童MCD、FSGS以及INS，这类肾小球疾病核心改变为原发性足细胞损伤，临床表现为肾病范围蛋白尿（＞3.5 g/24h）、低白蛋白血症、水肿以及高脂血症。组织学共性表现为足细胞足突融合；疾病进展后可出现足细胞丢失、肾小球节段硬化，多见于FSGS患者。

1.1 传统分类的局限性

目前临床仍主要依靠肾脏病理、激素治疗反应划分足细胞病，儿童患者常暂缓肾活检，直接根据激素应答分型。KDIGO指南依旧将MCD、FSGS、INS作为独立疾病看待，但临床中三者病程存在大量重叠：多数儿童初发表现为激素敏感型肾病综合征，部分进展为激素依赖或者频繁复发；10%~20%患者表现为激素抵抗，该表型慢性肾脏病风险、肾移植后复发风险显著升高。

除遗传性足细胞病以外，糖皮质激素仍是一线治疗，但该方案并非针对发病机制设计，造成治疗方案异质性大、预后参差不齐。同时，疾病罕见、缺乏经过验证的替代终点、联合治疗临床试验样本量不足，都限制该领域发展。

1.2 发病机制认知更新：从T细胞中心到体液免疫

既往认为足细胞病是T细胞介导。以利妥昔单抗为代表的B细胞清除疗法可诱导MCD、FSGS患者持续缓解，促使学界重新审视发病机制。现有证据提示B细胞、浆细胞、循环自身抗体直接参与足细胞损伤。活动期MCD患者可检出抗肾病蛋白（nephrin）自身抗体，该抗体可造成nephrin磷酸化、细胞骨架重构、裂孔隔膜破坏，最终诱发蛋白尿。疾病活动时，滤泡外B细胞活化扩增，伴随短寿命抗体分泌细胞增多。FSGS补体激活程度高于MCD，补体作为次级损伤驱动因素；天然IgM可结合肾小球抗原激活补体经典通路，再经旁路通路放大损伤。

作者提醒，本综述所讨论的治疗策略主要适用于免疫介导的足细胞病，临床实施强化免疫抑制前，需完善诊断评估，排除继发性因素、单基因遗传性肾病，后者对免疫治疗应答通常很差。B/浆细胞靶向治疗有效，仅提示适应性免疫在部分亚型发挥重要作用，并不能证明疾病仅由B细胞驱动。这类药物可能通过多重机制起效：调控体液免疫、增强调节性T细胞功能；利妥昔单抗还存在对足细胞的直接保护效应，不同亚型、不同患者各通路贡献存在差异。

2. 足细胞病的体液免疫网络

2.1 从T细胞中心学说到体液免疫致病证据

过去基于免疫抑制剂对T细胞的干预效果，建立T细胞中心学说。B细胞清除药物带来持续缓解的临床现象，推动学界建立新模型：体液免疫和T细胞应答以及其他免疫通路协同致病，而非独立发挥作用。

抗nephrin抗体是目前研究最充分的自身抗体：nephrin是裂孔隔膜关键结构与信号分子，抗体结合后造成其内吞、足突融合、蛋白尿。活动期MCD患者抗nephrin抗体阳性率＞70%，FSGS仅10%~20%；该抗体更多见于激素敏感病例，激素抵抗患者阳性率低。移植后FSGS复发中该抗体的意义尚未阐明。检测方法不统一，没有标准化检测试剂盒，灵敏度、特异性、可重复性不明确，使抗nephrin抗体现阶段尚不能用于常规诊断及指导治疗决策。其他靶抗原如Kirrel1、足蛋白（podocin）也被提出，但致病意义存疑；胞内抗原podocin更符合“二次打击”致病模式，即先发生足细胞损伤，暴露隐蔽抗原，继而诱发自身免疫，同时可出现表位扩展现象。

细胞层面，疾病发作时循环活化B细胞扩增，以MCD更为显著；滤泡外B细胞活化是重要特征，疾病活动时非典型B细胞、浆母细胞扩增，提示免疫耐受被打破，自身反应B细胞克隆存活增殖。

2.2 B细胞分化亚群与治疗意义

B细胞除产生抗体外，还分泌IL-4、IL-13等细胞因子，诱导CD80表达，通过细胞因子交互作用损伤足细胞。B细胞清除也可改变抗原提呈、细胞因子分泌，调节T细胞亚群功能。

B细胞分化存在两条主要通路：

生发中心通路：产生类别转换记忆B细胞、长寿命浆细胞；长寿命浆细胞定居骨髓，持续分泌高亲和力抗体，对激素、抗CD20药物耐受。

滤泡外通路：产生短寿命浆母细胞、记忆B细胞，亲和力成熟程度有限，快速产生抗体；BAFF、APRIL细胞因子维持该通路细胞存活分化。

足细胞病中两条通路均被激活：类别转换记忆B细胞扩增与疾病复发、抗CD20治疗后B细胞重建相关，储存可重启疾病的自身反应克隆；滤泡外通路产生浆母细胞参与急性期损伤。

临床关键点

长寿命浆细胞不表达CD20，因此抗CD20药物无法清除，是抗CD20治疗后抗体持续分泌、疗效不佳的重要原因。儿童激素依赖肾病综合征研究证实：复发与类别转换记忆B细胞亚群选择性扩增有关，和B细胞总计数无关；提示B细胞重建的细胞亚群质量，而非细胞总数，决定复发风险，可作为潜在生物标志物。

3. 抗CD20治疗：B细胞清除深度、持续时间与局限性

3.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗是嵌合型抗CD20单克隆抗体，依靠补体、细胞介导毒性清除幼稚B细胞、记忆B细胞，但不影响长寿命浆细胞。除清除B细胞外，还可调节T细胞稳态，尤其是调节性T细胞功能。

疗效：在激素依赖、频繁复发足细胞病中，12个月缓解率约60%~80%，延长无复发生存、减少激素暴露；反复给药或维持治疗可进一步控制病情，激素敏感患者获益更明显。

疗效短板：对激素抵抗患者效果有限；随机对照研究显示，在钙调磷酸酶抑制剂+激素基础上加用利妥昔单抗，并不能提升激素抵抗患者缓解率。提示激素敏感、激素抵抗亚型发病机制存在差异。

主要局限

清除不彻底：外周循环B细胞清除充分，但次级淋巴组织内记忆B细胞残留，疾病易复发；复发与类别转换记忆B细胞重新出现密切相关。

长寿命浆细胞不受药物作用，持续产生自身抗体。

嵌合结构可能产生抗药抗体，随时间药效下降。

安全性：反复用药易出现低丙种球蛋白血症，感染风险升高，少见中性粒细胞减少、乙肝再激活。

最佳剂量方案尚无共识：传统血液科方案为每周375 mg/m²，共4次；也有双剂、单剂方案。现有证据不支持单纯增加总剂量；联合维持免疫抑制剂相比单纯升剂量更有助于预防复发。

3.2 新一代抗CD20单抗：奥妥珠单抗

奥法木单抗是人源抗CD20单抗，体外补体激活能力更强，但大型临床研究疗效未达预期，临床应用有限。

奥妥珠单抗为Ⅱ型人源化抗CD20单抗，较少依赖补体激活，增强抗体依赖细胞介导细胞毒效应，可直接诱导B细胞死亡；能够更深、更持久清除淋巴组织内B细胞；免疫原性更低，抗药抗体产生风险更小。

小样本队列显示，利妥昔单抗难治、激素抵抗患者可获得完全或部分缓解；激素依赖/频繁复发患者无复发生存时间优于利妥昔单抗。但是证据均来自小样本回顾性研究。

安全性警示

输注反应、低丙种球蛋白血症是主要不良反应；肾小球疾病患者用药后可出现重度中性粒细胞减少、持续性贫血，即便是未联用其他免疫抑制剂同样可发生，儿童、青年人群需高度警惕，重复给药的长期安全性有待验证。

4. 抗CD38靶向治疗

长寿命浆细胞高表达CD38，但不受抗CD20药物清除，持续分泌致病性自身抗体。达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗为抗CD38单抗，靶向浆细胞，成为难治足细胞病的新策略。

小样本临床研究：奥妥珠单抗联合达雷妥尤单抗用于利妥昔单抗治疗后复发的激素依赖/频繁复发儿童患者，相比既往单用抗CD20方案，缓解时间延长。利妥昔单抗联合达雷妥尤单抗治疗多药抵抗/多药依赖肾病综合征，多数患者蛋白尿缓解，原有免疫抑制剂可撤除；伴随CD19+B细胞、CD38+浆细胞耗竭，循环IgM水平下降，耐受性良好，不良反应以轻中度输注反应为主。

移植后FSGS复发：血浆置换、利妥昔单抗是传统一线方案，但疗效变异大。利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合达雷妥尤单抗，可诱导部分难治移植复发病例持续缓解，摆脱血浆置换依赖。

免疫表型研究提示治疗应答和CD19+CD38+B细胞、浆细胞、免疫球蛋白水平下降相关；但目前缺少标准化流式检测方案，纵向免疫监测仍处于研究阶段。

重要提示：以上全部证据均来自小样本观察性队列、病例系列，缺少头对头前瞻性对照研究。

5. 安全性评估：风险-获益权衡

CD20联合CD38双重靶向，实现深度体液免疫抑制，获益的同时必须重视风险，儿童长期免疫改变的安全性数据十分有限。

抗CD38治疗用于自身免疫、肾小球疾病，约33%患者出现继发性低丙种球蛋白血症，疫苗诱导抗体滴度下降，多克隆体液免疫恢复延迟。

两者联合用药长期结局尚不明确；现有队列随访时间短，样本量小，恶性肿瘤风险无法评估。

治疗前必须筛查乙肝病毒；联合方案建议复方新诺明预防感染，疗程6个月；用药后第1、3、6个月复查血常规、血清IgG；出现临床意义低丙种球蛋白血症时酌情补充免疫球蛋白。根据个体感染风险增加抗病毒预防。

6. 新版加斯利尼（New Gaslini）方案：针对重症足细胞病的CD20/CD38序贯联合策略

该方案由意大利加斯利尼研究所开发，经美国西奈山医院合作优化；基于患者临床表型分层，而非组织病理分型，为治疗升级提供分步应答导向算法，不能替代KDIGO指南，全部联合策略尚待前瞻性验证。

6.1 原发足细胞病的治疗流程（图1）

图1. 新版加斯利尼方案：针对原位足细胞病的应答导向治疗算法

初治阶段：糖皮质激素仍然作为初始标准治疗，抗CD20抗体作为节约激素用量或二线治疗选择。

激素敏感亚型进展为激素依赖/频繁复发

首选抗CD20抗体以实现减少激素用量；利妥昔单抗、奥妥珠单抗均可，单次输注剂量375 mg/m²，最大1 g，药物选择取决于既往治疗史、药物可及性。

10岁以下儿童：优先考虑霉酚酸酯（MMF）以减少激素用量；儿童B细胞重建速度快，抗CD20抗体疗效维持时间短，这一方法与KDIGO 2025儿童肾病综合征指南的推荐一致。

抗CD20皮下剂型（利妥昔单抗）与静脉输液疗法疗效相当，成本优势突出；奥妥珠单抗皮下剂型肾脏领域数据尚缺乏。

激素抵抗亚型

①一线使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）；CNI治疗获得缓解的患者，稳定缓解3~6个月后启动抗CD20，逐步减量撤除CNI。

②CNI治疗无应答：加用霉酚酸酯；联合治疗3~6个月再评估。达到完全缓解属于多药依赖；部分/无应答归为多药抵抗。

③对于多药依赖或者多药抵抗，可升级为CD20联合CD38序贯靶向治疗。新版加斯利尼方案包括单次输液抗CD20抗体——若条件允许，优先单次奥妥珠单抗375 mg/m²（最大1 g），序贯达雷妥尤单抗16 mg/kg（最大1200 mg）；联合治疗结束后快速逐步撤除口服免疫抑制剂（包括CNI及霉酚酸酯）。

④用药后2~4周根据蛋白尿情况评估疗效；未达完全缓解可重复达雷妥尤单抗，最多总计4次输注。

⑤根据作者中心的临床经验，获得缓解后不给予固定维持治疗，密切随访；仅当蛋白尿复发时，再次启用CD20+CD38联合方案，不推荐固定时间间隔的预防性复治。

生物标志物现状：抗nephrin抗体、B细胞亚群很有前景，但检测方法未标准化，暂时不作为常规指导治疗指标，疗效评估仍以临床蛋白尿为核心。

需注意，充分开展感染筛查与监测是新版加斯利尼方案不可或缺的重要部分。依据现行指南推荐，所有患者在接受抗CD20单克隆抗体治疗前，均应完成乙型肝炎病毒筛查；对于接受CD20/CD38联合治疗的患者，推荐复方磺胺甲噁唑（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑）每周3次，连续6个月进行预防性抗感染；并分别于第1、3、6个月动态监测全血细胞计数及血清IgG水平，以便早期发现白细胞减少、中性粒细胞减少以及低丙种球蛋白血症。可结合患者个体情况与当地临床实践，在临床需要时考虑免疫球蛋白替代治疗。还应根据个体感染风险及当地指南，酌情加用其他抗病毒预防措施。

6.2 移植后足细胞病复发的方案（图2）

图2. 新版加斯利尼方案：移植后足细胞病复发的处理

肾移植后足细胞病复发多出现于移植后数小时至数天，提示循环致病因子参与发病。传统血浆置换、抗CD20疗效有限。新版加斯利尼方案推荐早期分层干预：

当新发蛋白尿、不明原因移植肾功能延迟恢复，高度怀疑复发，完善移植肾活检。

初始：血浆置换联合抗CD20单抗（优选奥妥珠单抗单剂，375 mg/m²，最大剂量1 g）；生物制剂输注完成后再开展血浆置换，避免药物被清除；生物制剂输注

结束至少5天后再进行下一次血浆置换。

考虑疾病严重程度，无论抗CD20初始应答好坏，尽早引入达雷妥尤单抗靶向浆细胞。

2~4周复查蛋白尿。达到完全/部分缓解，逐步减量停用血浆置换；对于存在持续性或依赖血浆置换治疗的患者，建议升级为靶向 CD38的治疗方案，必要时追加达雷妥尤单抗输注（图4）。

7. 总结与展望

越来越多证据表明，至少一部分足细胞病的发病机制与体液免疫轴（抗体、B细胞、浆细胞来源因子）紊乱密切相关。这解释了为何单纯抗CD20治疗会出现持续活动与疾病复发，因为长寿命浆细胞未被清除。

联合靶向B细胞与浆细胞的策略有望实现更深、更持久的疾病控制，尤其适合难治、移植后复发的足细胞病。然而，现有证据多为假说性推论。新版加斯利尼方案提供了一套基于发病机制、应答导向的阶梯升级临床框架，未来亟需开展前瞻性研究，明确不同人群的疗效、长期安全性，界定该联合方案在整体诊疗体系中的定位。

来源：Clinical Kidney Journal, sfag283, https://doi.org/10.1093/ckj/sfag283

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（来源：《肾医线》编辑部）