肾脏损伤的病因复杂多样，而有一种“隐形元凶”常被临床忽视——线粒体相关肾病。它并非独立的肾脏疾病，而是线粒体细胞病累及肾脏的表型，以肾小管功能障碍、肾小球病变为核心表现，可伪装成范科尼综合征、局灶节段性肾小球硬化等常见肾病，极易漏诊误诊。本文聚焦线粒体相关肾病的诊疗关键，拆解病理活检的“染色密码”、厘清检查选择的优先级，帮临床医生揪出这一“沉默的肾脏杀手”。

一、临床表现

线粒体细胞病的临床表现多样，常以综合征形式呈现，能量需求高的组织（即脑、心、骨骼肌）优先受累。肾脏受累则称为线粒体相关肾病。

1.肾小管功能障碍

肾小管发挥多种物质的重吸收和分泌功能，是高耗能组织，近端肾小管、远曲小管和集合管的细胞中都富含线粒体。广泛型近端肾小管功能不全也称范科尼综合征（Fanconi syndrome），表现为高磷酸盐尿、肾性糖尿、氨基酸尿、小分子蛋白尿及近端肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA），可见于线粒体细胞病如Kearns-Sayre综合征（眼肌麻痹-房室阻滞综合征）、Pearson综合征（铁粒幼细胞贫血与胰腺功能障碍）、Leigh综合征（亚急性坏死性脑脊髓病）和辅酶Q10缺乏症等而部分肾小管功能障碍，如仅表现为RTA、类Bartter综合征、高镁尿症等，在线粒体相关肾病中则更为常见。mtDNA和nDNA突变均可导致肾小管功能障碍。COX10、SURF1、BCS1L、UQCC2、TMEM70等编码呼吸链蛋白的基因突变在近端肾小管疾病患者中均有报道。以BCS1L基因突变导致的GRACILE综合征为例，其主要表现为宫内生长发育迟缓、氨基酸尿、RTA、胆汁淤积、含铁血黄素沉着症、乳酸性酸中毒以致早期死亡。而有报道在一个大的家系中，因线粒体tRNALLE突变而出现低镁血症、低钙尿症等远曲小管功能障碍。线粒体细胞病患者的肾小管功能障碍相对其他神经系统症状而言较为隐匿，易被忽视[1,2]。

2.肾小球疾病

足细胞是难以再生的高度分化的细胞，是肾小球滤过屏障的重要组成部分，同样也富含线粒体。线粒体细胞病导致的足细胞功能障碍可导致蛋白尿，最终诱发肾小球硬化。目前线粒体相关肾病诱发的足细胞功能障碍主要表现在两大疾病中：其一为辅酶Q10合成缺陷，临床表现可有激素耐药的肾病综合征、终末期肾病、抽搐、肌张力低、共济失调、脑白质病变、听觉受损等。肾脏病理主要表现为局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS），亦可见新月体性肾小球肾炎、轻度系膜增殖、弥漫性系膜硬化等。其二是线粒体基因A3243G突变导致的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes，MELAS）。MELAS综合征是由于编码线粒体tRNALEU的MTTL1基因发生点突变所致脑卒中样发作，导致轻偏瘫、偏盲或皮质盲。其他常见特征包括局灶性或全面性癫痫发作、复发性偏头痛样头痛、呕吐、身材矮小、听力损失、肌无力、蛋白尿、肾病综合征、慢性肾功能不全以及糖尿病。部分患者表现为肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病（myoclonic epilepsy with ragged red fibres，MERRF）或母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）。近半数MELAS综合征患者伴有白蛋白尿或小分子蛋白尿，部分存在肾功能异常，80%肾脏受累患者伴发听力障碍，因此该病易与Alport综合征混淆。存在蛋白尿的患者肾脏病理多为局灶节段性肾小球肾炎、小管间质性肾炎和肾囊性病变，部分病例还可见小动脉透明变性和肌细胞坏死[3-5]。

二、辅助检查

1. 血清学检查

乳酸是检验氧化呼吸链功能的重要指标之一。血清或脑脊液中的乳酸水平增高，可能预示着氧化磷酸化过程的缺陷。检测血乳酸，及乳酸/丙酮酸有助于鉴别线粒体细胞病和丙酮酸脱氢酶缺陷。但乳酸升高并非线粒体病的特异性表现，先天性代谢病、毒素暴露、组织缺血、其他疾病（如硫胺素缺乏）、休克、能量供应不足等也可出现乳酸升高。而在某些线粒体病中（如Leigh综合征），乳酸水平正常或仅轻微升高，线粒体病患者可能仅在应激期间才会出现乳酸水平升高。其他血清学检查还包括血清肌酸激酶和尿酸、血清转氨酶、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮、血清氨基酸类（检查丙氨酸是否升高）、血清酰基肉碱（游离肉碱水平低和酰基/游离肉碱比值升高提示脂肪酸氧化受损）等。血气分析用于判定是否存在代谢性酸中毒。全血细胞计数、血钙铸尿原、病原体检查、肿瘤标志物检查帮助鉴别感染、肿瘤等其他疾病。必要时完善血清醛固酮、肾素、血管紧张素检测[6]。

2.尿液检查

尿液检查是判断患者是否患有肾小球或肾小管疾病的最重要的无创检查。尿蛋白的测定包括尿试纸定性、晨尿沉渣、24h尿蛋白定量、尿蛋白/尿肌酐等，尿红细胞计数及离子间隙检查有助于判断存在何种RTA，有无肾性糖尿、各种电解质漏出增加/减少等，尿有机酸定量或定性检查三羧酸循环中间体、甲基丙二酸和二羧酸是否升高。

3.病理活检

线粒体肾病的病理活检以肌肉活检为核心（是氧化磷酸化呼吸链缺陷的金标准之一），外周血基因检测适用于造血细胞突变患者，而线粒体病不累及造血组织时，受累组织活检更关键，其中股外侧肌开放性活检优于经皮活检。

肌肉活检需行HE、改良Gomori三色等染色：SDH染色反映核DNA编码的复合体Ⅱ活性，COX染色反映线粒体/核DNA编码的复合体Ⅳ活性，油红染色提示辅酶Q10缺陷相关脂质蓄积。线粒体病典型表现为Gomori三色染色下的“碎红纤维”（肌膜下线粒体代偿性聚集）、SDH染色下的“碎蓝纤维”，MELAS患者还可见“SDH强反应性血管”。COX阴性纤维提示线粒体DNA缺陷，不同镶嵌/弥漫染色模式对应不同突变类型；碎红纤维比例随年龄升高，其占比是不同年龄段的诊断参考标准。电镜可查线粒体超微异常，但无特异性。

肾活检对线粒体病诊断无特异性，仅适用于特定肾损伤患者，可辅助判断是否需基因检测。

4.分子遗传学检查

识别线粒体功能障碍的致病突变是诊断的最终金标准。对于mtDNA测序，大规模平行测序和（或）新一代测序（next generation sequencing，NGS）优于其他方法，因为这些技术检测更详细，可检出低至1%水平的异质性，NGS可检测出线粒体基因组的缺失和重复。利用实时定量PCR可检测受累组织中平均每个细胞的线粒体DNA拷贝数。对于nDNA缺陷所致的线粒体病，包括所有影响线粒体的已知核基因的NGS panel优于单基因检测；若基因的NGS panel不能得出诊断，下一步应考虑进行全外显子组测序。对于高度怀疑有线粒体病但血液基因检测结果阴性的患者，推荐检测受累组织。对于证实有线粒体异质性的疾病（如MELAS综合征），尿液和血液检查优于单独的血液检查。建议对发育迟缓的婴儿和年幼儿童进行神经遗传学评估，包括染色体核型、脆性X染色体检查及遗传咨询等。

5.影像学检查

中枢神经系统受累的患者应接受脑MRI检查。脑MRI可检出疾病早期的非特异性延迟性髓鞘形成现象、Leigh病特有的深部灰质对称性病变、提示MELAS的脑卒中样病变，以及见于线粒体DNA缺失疾病的大脑和（或）小脑萎缩伴双侧深部灰质病变。新型磁共振成像技术如检测乳酸升高的脑磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可帮助估算脑组织中乳酸含量。31P MRS通过监测磷-ATP交换及运动后磷酸肌酸恢复动力评估骨骼肌中ATP产生情况，但这还需进一步研究。

泌尿系统B超作为监测泌尿系统结构，排除占位和结石的重要手段，在临床中常规开展。

6.肌电图

线粒体病患者的神经传导检查结果可能正常，也可能符合肌病，表现以复合运动单元电位波幅降低为主。可能观察到轴突性多发性神经病。传导速度低至15m/s的脱髓鞘性多发性神经病也有报道。针极肌电图检查结果可能正常，也可能检出符合肌病的表现（持续时间短的小幅多相性运动单元电位伴早期募集）。仅在极少数情况下出现正锐波和纤颤电位。表现为募集减少和大幅多相性运动单元电位的轻度神经源性改变也有描述。

7.微创检查

通过皮肤活检组织，培养原代成纤维细胞系可进行线粒体氧化呼吸链功能检查，例如质谱分析线粒体氧化磷酸化能力、分光光度计检测电子传递链复合体酶活性或脂肪酸氧化检测。对于新发的基因突变，细胞系可进行功能学分析。如成纤维细胞系中未见明显异常，则需要进一步对受累靶器官或组织进行活检。然而这些检测手段灵敏度和特异性较低，仍需开展进一步研究，尚未广泛应用于临床[7]。

三、结语

综上所述，线粒体相关肾病作为线粒体细胞病累及肾脏的特殊表型，其临床表现具有隐匿性与迷惑性，以肾小管功能障碍（如范科尼综合征、肾小管酸中毒）和肾小球病变（如蛋白尿、肾病综合征）为核心，易与普通肾病混淆，临床需警惕此类“伪装者”肾病。尤其当患者出现不明原因的多系统受累信号时，更应联想到线粒体病变的可能，避免漏诊误诊。

临床诊疗中，需将特征性临床表现与针对性辅助检查紧密结合，构建“症状提示-病理筛查-基因确诊”的诊疗路径，才能及时揪出这一隐匿病因，为患者制定精准治疗方案，改善预后。

参考文献：
[1] Emma F, Montini G, Parikh SM, Salviati L. Mitochondrial dysfunction in inherited renal disease and acute kidney injury. Nat Rev Nephrol. 2016;12(5):267-280. 
[2] Kasapkara ÇS, Tümer L, Ezgü FS, Küçükçongar A, Hasanoğlu A. BCS1L gene mutation causing GRACILE syndrome: case report. Ren Fail. 2014;36(6):953-954. 
[3] Alcubilla-Prats P, Solé M, Botey A, Grau JM, Garrabou G, Poch E. Kidney involvement in MELAS syndrome: Description of 2 cases. Afección renal en el síndrome de MELAS: descripción de 2 casos. Med Clin (Barc). 2017;148(8):357-361. 
[4] Gettelfinger JD, Dahl JP. Syndromic Hearing Loss: A Brief Review of Common Presentations and Genetics. J Pediatr Genet. 2018;7(1):1-8. 
[5] Güçer S, Talim B, Aşan E, et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with mitochondrial cytopathy: report of two cases with special emphasis on podocytes. Pediatr Dev Pathol. 2005;8(6):710-717. 
[6] Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701. 
[7] Goldenthal MJ, Kuruvilla T, Damle S, et al. Non-invasive evaluation of buccal respiratory chain enzyme dysfunction in mitochondrial disease: comparison with studies in muscle biopsy. Mol Genet Metab. 2012;105(3):457-462.