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脂蛋白肾病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，且具有家族聚集性，发病人群主要以亚洲人群（日本和中国）为主，发病原因与载脂蛋白E（apolipoprotein–E，ApoE）的变异有关，临床表现以高脂血症、蛋白尿或水肿为主，光镜下观察受损的肾小球毛细血管扩张及腔内充满脂蛋白栓子物质，主要通过肾活检来诊断该疾病，目前对LPG的治疗，主要有降脂、降蛋白尿，双重血浆置换、肾移植、免疫吸附等。国内外对该病的整体认识较少，本文将从LPG的病因及发病机制、病理特征、临床表现、诊断和治疗的进展做出概述。

一、病因与发病机制

LPG发病机制尚未完全阐明，核心致病因素为ApoE异常，同时肾脏自身特性、免疫炎症及其他未知因素也共同参与疾病发生发展。

APOE基因定位于19q13.2，编码由299个氨基酸组成的ApoE糖蛋白，该蛋白存在多个功能结构域，正常人群主要分为E2、E3、E4三种亚型，其中E3为野生型。目前已发现17种与LPG相关的ApoE突变，突变位点多集中在低密度脂蛋白受体结合域与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合域。突变会改变ApoE空间结构，使蛋白螺旋含量减少、稳定性下降，在生理温度下易发生变性聚集；部分突变体与受体结合能力大幅降低，脂蛋白无法正常代谢清除，进而在体内蓄积。值得注意的是，ApoE2与受体结合能力极低，但单纯ApoE2纯合子并不引发典型LPG，说明该病存在多因素协同作用。肾小球基底膜高表达的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，还会进一步滞留异常脂蛋白，使其在肾脏大量沉积[1,2]。

基于ApoE异常，临床上形成了三类相关肾小球病变。典型LPG多见于中日人群，ApoE Sendai、ApoE Kyoto是主流致病突变，病理以肾小球毛细血管扩张、脂蛋白栓伴Aβ片层结构为特点。ApoE2纯合子则主要引发另一类肾小球病，常合并Ⅲ型高脂蛋白血症，病理可见明显泡沫巨噬细胞浸润与肾小球硬化，易与糖尿病肾病混淆，病变机制类似动脉粥样硬化。此外还有新型膜性肾病样ApoE沉积病，由ApoE复合突变所致，肾脏出现膜性肾病特征性“钉突”与多部位电子致密物沉积，无免疫复合物沉积，患者血脂正常但血清ApoE水平显著升高。

除ApoE基因突变这一核心诱因外，免疫炎症与肾脏固有结构也是重要助推因素。临床发现LPG可在移植肾中复发，动物实验证实移植物抗宿主反应引发的持续炎症，会诱发肾脏出现LPG样损伤。FcR-γ缺陷会造成巨噬细胞功能异常，加重肾脏病变，但该因素无法单独致病，必须联合ApoE异常才会诱发疾病。同时，肾小球迂曲的毛细血管、带负电荷的基底膜等特殊结构，也为脂蛋白黏附、沉积创造了条件。

临床上还发现少数无ApoE编码区突变的LPG病例，提示疾病还可能与基因内含子变异、调控序列异常、表观遗传改变及外界环境等未知因素相关。综上，ApoE结构与功能缺陷是LPG发病的核心，再叠加肾脏局部特征、免疫炎症及其他潜在因素，最终共同导致脂蛋白在肾脏特异性沉积，引发肾小球损伤。

二、肾脏病理

在光镜下，在肾小球中可观察到轻度至中度系膜细胞增殖和系膜基质扩张，有部分肾小球表现出全局性或节段性的硬化性，伴有脂蛋白血栓和气泡。可见肾小球明显增大，肾小球毛细血管管腔明显增大并充满浅色血栓状物质，在疾病的晚期，系膜细胞和基质增厚，可能存在不均匀的插入，导致基底膜增厚和双轨征的形成，最终导致肾小球硬化。肾小管早期可见上皮空泡和颗粒变性。与其他肾小球疾病类似，随着疾病的进展，肾小管萎缩、间质水肿、单核细胞浸润和纤维化以及小动脉壁增厚，呈现轻度慢性炎症浸润。银染色可观察到GBM上的“尖峰”形成。苏丹Ⅲ染色不仅在系膜和浸润泡沫细胞中呈强烈阳性，而且在肾小球的局灶性毛细血管腔中也呈阳性，油红O染色显示肾小球毛细血管腔内有大量脂滴。

绝大多数患者肾组织免疫球蛋白、补体及纤维蛋白原的荧光染色常为阴性。免疫荧光显示脂蛋白染色阳性，血管腔内脂蛋白栓子呈apoE和apoB染色阳性反应。

LPG在电子显微镜下肾小球毛细血管袢腔内充满呈指纹状排列的低密度EDD（片层结构），内含大小不等的颗粒和空泡。其他非特异性表现包括内皮细胞和足细胞的溶酶体增多，内部可见脂质空泡；足细胞呈弥漫性和完全性足突消失，EDD在系膜和肾小球基底膜中聚集等。少数患者肾小球毛细血管袢脂蛋白栓塞表现不典型，仅表现为肾小球系膜增生性病变和系膜插入导致的基膜双轨征，易误诊为膜增生性肾小球肾炎、糖尿病肾脏疾病等。此外，相关文献报道ApoE2纯合子肾小球病的组织学特征是肾小球硬化，泡沫巨噬细胞浸润明显，而肾小球毛细血管袢脂蛋白栓并不明显。

三、临床表现

LPG主要有血脂异常、不同程度的蛋白尿和双下肢水肿等表现，血脂异常以高甘油三酯血症、高血清ApoE水平为主，有些患者可观察到尿蛋白/肌酐比值增高、镜下血尿，伴有不同程度的高血压，可以肾病综合征为主要表现，已知的合并症有脾肿大、地中海贫血、银屑病、腹主动脉瘤、胸腔积液和Ⅰ型神经纤维瘤病、心脏脂蛋白沉积、非典型溶血性尿毒症综合征和血管内凝血，LPG最初可无表现，若不治疗，最终可发展为终末期肾病。一般没有角膜浑浊、黄色瘤表现[3]。

四、诊断

LPG的诊断主要取决于临床、病理和实验室检查，肾活检是最重要的诊断依据。临床表现主要以不同程度的蛋白尿、血尿、水肿为特征，此外少数患者可能会有贫血、脾大等肾外表现，实验室检查指标有高甘油三酯、高胆固醇血症、中间密度脂蛋白及ApoE水平升高，LPG肾活检主要表现为肾小球损害和毛细血管袢腔巨大脂蛋白栓子，光镜下表现为肾小球增大，毛细血管腔内可充满脂蛋白血栓样物质，油红O染色显示肾小球毛细血管腔内有大量脂滴，免疫荧光可见IgG、C3、IgM等免疫物质沉积，电镜下可观察到具有细透明颗粒的脂蛋白血栓。另外对患者DNA序列分析，ApoE都有不同的变异，可为缺失或突变，根据上述表现，不难确诊LPG。

五、鉴别诊断

Ⅲ型高脂蛋白血症为常染色体隐性遗传疾病，亦为ApoE基因缺陷所致，患者的血浆ApoE也可升高，因此应注意鉴别。但Ⅲ型高脂蛋白血症患者早发角膜弓、黄色瘤，易出现动脉粥样硬化及间歇性跛行等症状，肾活检无脂蛋白栓子，系膜区可有大量泡沫细胞形成，较易与LPG区分。

各种伴有血栓形成的肾小球肾炎，比如巨球蛋白血症肾病、冷球蛋白血症肾病有相应的临床、免疫病理和光镜下表现。电镜下可见纤维蛋白。

另外，LPG进展到晚期肾小球则表现为局灶节段性或球性硬化，不易发现LPG的原发病变，因此对此类患者建议检查血ApoE水平或进行组织内ApoE染色，必要时可做ApoE遗传学分析。

六、治疗

LPG暂无特效根治手段，既往针对肾病综合征使用的激素、免疫抑制剂已被证实无效。目前临床以降脂、减少尿蛋白为核心，配合抗氧化、血浆净化等方式延缓肾功能衰退，疾病进展至终末期后可采取透析、肾移植等手段干预[4,5]。

降脂是本病基础治疗，该病由载脂蛋白E基因突变引发高脂血症，需根据血脂异常类型选择药物。他汀类、依折麦布主打降低胆固醇，他汀还可提升肝细胞膜低密度脂蛋白受体表达，规律用药能同步改善血脂与蛋白尿；非诺贝特、苯扎贝特以降甘油三酯为主，可激活相关受体与脂蛋白脂酶，降低极低密度脂蛋白水平，患者用药耐受性普遍良好。此外，烟酸、载脂蛋白CIII单克隆抗体也具备潜在治疗价值。在降尿蛋白、护肾方面，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为常用药，合并高血压的患者使用此类药物，可同步控压、延缓肾损伤。烟酸衍生物尼塞特罗可改善血脂并减少蛋白尿；SGLT2抑制剂对慢性肾脏病合并蛋白尿患者有明确肾脏保护效果，达格列净的安全性与疗效也得到验证，但其在LPG中的应用仍需进一步研究。

氧化应激会推动病情发展，抗氧化治疗可延缓慢性肾病进展。临床常用普罗布考减轻氧化应激造成的肾小球损伤，维生素C、N-乙酰半胱氨酸、别嘌醇等物质，也可作为抗氧化治疗的备选药物。

对于常规药物疗效不佳的患者，可采用血浆置换与免疫吸附疗法。低密度脂蛋白单采存在过敏风险，肝素诱导体外低密度脂蛋白沉淀系统可体外清除多种脂质成分，经多个疗程治疗后，患者血脂、尿蛋白及肾功能指标均可得到改善。蛋白A免疫吸附能作用于免疫相关靶点，临床应用后可明显减少尿蛋白，多数患者肾小球内脂蛋白血栓显著消退，复发患者再次治疗依旧有效。全血脂蛋白直接吸附疗法疗效与之相当，既能清除循环及肾脏沉积的脂蛋白，又不会影响机体体液免疫，且治疗费用更低，临床优势突出。

若病情进展至慢性肾衰竭、终末期肾病阶段，可开展肾脏替代治疗，主流方式为血液透析与腹膜透析。肾移植虽可用于尿毒症患者，但复发风险较高，现有病例中多数患者移植后病情复发，因此该方式并非临床首选，应用时需充分评估风险。

参考文献：[1] Li MS, Li Y, Liu Y, Zhou XJ, Zhang H. An Updated Review and Meta Analysis of Lipoprotein Glomerulopathy. Front Med (Lausanne). 2022;9:905007. [2] Georgiadou D, Stamatakis K, Efthimiadou EK, et al. Thermodynamic and structural destabilization of apoE3 by hereditary mutations associated with the development of lipoprotein glomerulopathy. J Lipid Res. 2013;54(1):164-176. [3] Tsimihodimos V, Elisaf M. Lipoprotein glomerulopathy. Curr Opin Lipidol. 2011;22(4):262-269.[4] Cambruzzi E, Pêgas KL. Pathogenesis, histopathologic findings and treatment modalities of lipoprotein glomerulopathy: A review. J Bras Nefrol. 2019;41(3):393-399. [5] Song Y, Yang C, Liu L, Wang H. Case Report: A Pediatric Case of Lipoprotein Glomerulopathy in China and Literature Review. Front Pediatr. 2021;9:684814.

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（来源：《肾医线》编辑部）