编者按

IgA肾病经典“四重打击”学说，为病因靶向治疗的研发与临床应用奠定了重要理论基石，但诱发疾病的上游始动环节仍需进一步确认。近年来，肠道黏膜免疫异常作为“第0重打击”（Hit 0）的致病框架获得大量循证佐证，夯实了布地奈德肠溶胶囊靶向肠道治疗IgA肾病的基石地位。

在第二届肾小球疾病中外大咖面对面（CIG）会议期间，《肾医线》特邀IgA肾病领域两大领军专家——英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授、北京大学第一医院张宏教授展开深度巅峰对话。双方围绕Hit 0发病机制、远期肾功能保护、早期干预策略、布地奈德肠溶胶囊临床定位与差异化优势等核心议题，完整梳理IgA肾病从基础机制到临床落地的诊疗逻辑，为肾内科临床工作者提供兼具前沿性与实操性的规范化诊疗参考。

一、溯源疾病本质
发病机制与前沿研究

《肾医线》

结合您多年的研究成果，目前学界对于IgA肾病核心发病机制有哪些关键共识与新突破？目前学界提出，将肠道黏膜免疫异常定义为Hit 0，是“四重打击”学说的源头，对此您有哪些见解或补充？

Jonathan Barratt教授

当下业内最大共识是IgA肾病普遍确诊滞后，很多患者就诊时已进展至肾功能衰竭。我们现阶段最重要的工作方向之一，是尽早识别患者，让其能够及时接受新型治疗，最大限度保留肾功能。

Hit 0是一套逐步完善的全新理论。大量基因研究、临床观察数据共同证实，IgA肾病本质是肠道黏膜免疫紊乱。Hit 0包含诱发黏膜免疫异常的基因变异，以及黏膜免疫与肠道菌群之间的相互作用。现阶段最关键的突破性证据来自张教授团队的研究——研究成果清晰证实IgA肾病患者的肠道黏膜免疫状态与健康人群存在本质差异，是目前我们找到的、能解释IgA肾病发病源头最关键的证据，这也是Hit 0理论的核心内涵。

《肾医线》

刚才Barratt教授提到了您团队近期发表了一些关于Hit 0的研究，您能否为我们通俗地解读这些研究的核心结论？该成果对于印证“肠道为IgA肾病疾病源头”这一理论，带来了哪些关键佐证？

张宏教授

刚才Barratt教授提到的这项研究，是我们团队首次在人体层面证实肠道黏膜免疫在IgA肾病发病中发挥关键作用，相关论文刊发于Kidney Int期刊[1]，我们对比了IgA肾病患者和健康人的肠道、血液免疫细胞，得到三点关键结果：①IgA肾病患者回肠末端产生IgA+细胞，致病IgA+的免疫细胞数量、占比显著高于健康人群；②患者回盲部内容物和血浆中的致病性IgA/IgA比率、IgA-IgG复合物水平均显著升高，这些复合物就是最后沉积在肾脏、损伤肾小球的重要诱因；③对比外周血IgA+细胞基因表征发现：IgA肾病患者血液里的IgA+免疫细胞在回肠末端标准化富集分数（NES）显著高于健康对照和膜性肾病患者，而升结肠、扁桃体中没有观察到类似的结果，这说明血液里的IgA+免疫细胞基因特点和回肠末端的细胞高度匹配，证实循环中致病性IgA来源于回肠末端，而不是扁桃体、升结肠。

另一项发表在JASN期刊的研究显示[2]，小肠粘液中致病性IgA水平及小鼠回肠末端派尔集合淋巴结中TGFβ、BAFF、APRIL的mRNA水平显著升高，给予相关抗体干预后，肠道派尔集合淋巴结萎缩，疾病减轻。这提示抑制肠道黏膜免疫，就能减少致病性IgA生成，证实靶向肠道是IgA肾病治疗的重要环节。

综上，这些从基础到临床的研究，是我们提出肠道粘膜免疫异常为IgA肾病发病源头的依据，也为Hit 0靶向肠道治疗策略奠定理论基础。

二、锚定诊疗核心
IgA肾病终极治疗目标

《肾医线》

IgA肾病治疗中，蛋白尿变化是判断短期疗效的一个重要指标，请问远期肾脏保护是否应重点关注eGFR的变化？结合中国IgA肾病指南，指南推荐诱导治疗后开展长期维持治疗，这一建议是否凸显了“长期管控、保护肾功能”的核心治疗目标？

张宏教授

IgA肾病属于免疫介导、持续进展的慢性肾脏病。过去治疗肾病的新药获批必须依靠肌酐倍增、终末期肾病这类硬终点获益证据，但硬终点随访周期极长、需要超大样本量，是新药研发巨大阻碍。当前仅靠9个月蛋白尿下降改善作为新药研发的替代终点，获得有条件上市；想要获得完全获批，必须提供2年以上估算肾小球滤过率（eGFR）稳定的确证数据。

目前短期蛋白尿下降是否等同于长期肾功能保护仍存在争议。多项大型临床研究可佐证[3,4]：STOP-IgAN研究显示免疫抑制剂短期治疗可明显降低尿蛋白，但长期随访中，免疫抑制治疗与基础支持治疗在肾功能保护上无显著差异；PROTECT研究对比司帕生坦与厄贝沙坦，前者短期尿蛋白降幅更优，但随访2.5年，两组eGFR下降速率无统计学差异。由此可见，蛋白尿是短期疗效重要参考信号，但不等同于长期肾功能保护。

这一理念也与2025版中国IgA肾病指南中“分层、分阶段治疗”的推荐是一致的[5]。所谓分阶段治疗，不只是追求诱导期蛋白尿下降，更强调在诱导缓解后通过长期维持治疗持续稳定肾功能，尽可能实现eGFR年下降<1 mL/min/1.73 m²的理想目标，从而延缓甚至避免进展至肾衰竭。尤其是IgA肾病多见于中青年患者，患者未来还有很长的生命历程，因此治疗目标不能停留在短期指标改善，而应尽可能保护长期肾功能、降低终生肾衰竭风险。

三、把握干预窗口
IgA肾病早期规范化治疗

《肾医线》

结合目前指南推荐将IgA肾病患者蛋白尿控制在0.5 g/d以内的短期治疗目标，您对早期启动对因治疗有哪些建议？尤其是对于0.5~1.0 g/d的患者，您在今年欧洲肾脏协会（ERA）大会公布的NefIgArd研究亚组分析带来了哪些核心价值与临床启示？

Jonathan Barratt教授

2025版KDIGO指南观点十分明确，对于24 h尿蛋白≥0.5 g/d、高度怀疑IgA肾病的患者，应尽快完善肾穿刺活检明确诊断；一旦确诊，必须立刻启动治疗。英国肾病登记数据库数据清晰证明[6]，尿蛋白超过0.5 g/d的患者，终身发展为终末期肾衰竭的风险显著升高。即便在英国——公认IgA肾病病程相对缓和、进展速度较慢的地区，数据尚且如此；放到中国临床意义更为重大，中国IgA肾病患者疾病进展速度远高于英国人群，因此必须第一时间干预，以保护残余肾功能。

本次ERA上分享的亚组分析重点针对0.5~1 g/g蛋白尿人群，结果证实，即便患者24 h尿蛋白不足1 g/d，布地奈德肠溶胶囊仍可以显著降低尿蛋白，同时稳定、保护肾功能[7]。这一结论对临床实操意义重大。现有数据均证实尿蛋白＞0.5 g/d即属于肾衰竭风险人群，而布地奈德肠溶胶囊对这类较低水平蛋白尿患者同样有效。这意味着临床明确诊断后，即便患者尿蛋白仅0.5~1 g/d，也可直接启动布地奈德肠溶胶囊靶向治疗。

四、聚焦临床应用
布地奈德肠溶胶囊的治疗定位与差异化优势

《肾医线》

结合前面关于发病机制、循证证据与诊疗理念的讨论，您如何看待布地奈德肠溶胶囊在IgA肾病整体治疗体系中的定位？作为一种靶向肠道黏膜免疫的局部释放制剂，临床应如何理解其疗效评估的特殊性？仅以血药浓度或传统生物等效性（BE）指标来判断其治疗等效性，可能存在哪些局限？

张宏教授

从治疗定位来看，布地奈德肠溶胶囊是目前唯一直接靶向Hit 0的对因治疗药物，能够作用于IgA肾病发病更上游的肠道黏膜免疫环节。因此，在整体治疗体系中，它不仅是短期降蛋白尿的治疗选择，更应被理解为面向长期肾功能保护的基础对因治疗。对于存在进展风险的患者，临床上需要尽早识别，并在合适时机启动和维持治疗。

这类药物的特殊性在于，其核心疗效并不取决于进入全身循环的药物暴露，而取决于药物能否在回肠黏膜及派尔集合淋巴结区域，实现精准释放和足够的局部作用。布地奈德肠溶胶囊通过特殊制剂工艺，使约90%的药物在肠道局部发挥作用，仅约10%进入全身循环。因此，传统生物等效性研究主要基于血药浓度，反映的是全身暴露水平，难以充分代表回肠局部药物暴露，也无法直接评估其对IgA肾病源头免疫异常的干预效果[8,9]。对于这种局部释放、局部起效的制剂，单纯依赖血药浓度判断治疗等效性，显然存在局限。

因此，评估这类药物的疗效，不能只看血药浓度或传统BE指标，更应关注其是否在目标肠道部位实现有效释放、是否能够持续降低致病性免疫负荷，并最终转化为蛋白尿下降和长期eGFR稳定。原研布地奈德肠溶胶囊已具备完整的作用机制、临床证据链，并被权威指南纳入推荐，这些临床结局证据才是判断其治疗价值和等效性的关键基础。

《肾医线》

结合前面关于发病机制、循证证据与诊疗理念的讨论，您如何看待布地奈德肠溶胶囊在当前IgA肾病治疗格局中的临床价值？与其他作用于免疫通路的治疗相比，其靶向肠道黏膜免疫的机制特点和应用优势主要体现在哪些方面？

Jonathan Barratt教授

布地奈德肠溶胶囊可在肠道黏膜相关淋巴组织局部释放高浓度布地奈德，直接抑制致病性IgA生成，是从病因层面干预疾病的基石药物。

布地奈德肠溶胶囊核心优势在于，仅在肠道局部发挥作用，不会造成全身大范围免疫抑制，无需担心长期使用感染风险。从全身激素暴露剂量来看，每日8 mg布地奈德肠溶胶囊等效于4 mg泼尼松，长期服药仅带来极低剂量的全身激素负荷。而低剂量激素长期使用的安全性、监测方案已有成熟临床经验，如肾移植患者终身低剂量激素用药以及布地奈德治疗炎症性肠病30余年的安全性数据可作参考。因此，长期使用布地奈德肠溶胶囊，我们完全清楚潜在不良反应、对应的预防手段与完整监测流程。

目前还有多款潜在的疾病修饰药物处于临床试验阶段，但这类药物普遍会造成全身性大范围免疫抑制，如显著降低人体IgG、总IgA、IgM水平，部分药物还会清除、减少体内B细胞与浆细胞。现阶段IgA肾病无法治愈，患者需要长期服药，疗程可能长达5~20年，反观全身性广谱免疫抑制剂，如针对B细胞靶向类新药，暂无长达十年以上的长期安全随访数据，远期副作用完全未知。

药物是否安全、需要服用多久，是患者最关心的两大问题。针对布地奈德肠溶胶囊，我可以清晰地给出完整解答；但其他新药缺乏长期研究数据支撑，无法给出明确答复，会直接影响患者治疗选择。

此外，如何为年轻IgA肾病患者制定长期维持治疗方案、持续控制病情进展是临床另一个需关注的问题。NeflgArd开放标签延长研究证实，使用布地奈德肠溶胶囊完成第二个9个月疗程，依旧安全有效，可持续降低尿蛋白、稳定肾功能。目前多项长期维持治疗研究正在推进，将为长疗程治疗带来的肾功能保护提供更多证据。

总结

本次中外专家围绕Hit 0机制、远期护肾、早期干预、肠道靶向药物四大主题达成共识。Hit 0的提出与靶向肠道的对因治疗，推动IgA肾病诊疗从“对症控制蛋白尿”迈入“源头干预、长期保护肾功能”的全新阶段。临床需转变诊疗思维，尽早诊断并识别存在进展风险的早期患者，尽早启动靶向肠道源头治疗，落实长期维持管理，最大程度降低IgA肾病患者终生肾衰竭风险。

参考文献
1. LiuX, et al. Kidney Int. Published online January20,2026.
2. Li R, et al. J Am Soc Nephrol. 2025 Jan 1;36(1):60-72.
3. Kuhlmann U，et al. N Engl J Med. 2015; 373(23): 2225-2236.
4. Rovin BH, et al. Lancet . 2023 Dec 2;402(10417):2077-2090. 
5. 中国IgA肾病协作组（IIgANN-China）科学委员会. 中华内科杂志. 2025; 64 (10): 918-944.
6. Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jun 1;18(6):727-738. 
7. Barratt J, et al. NefIgArd: Efficacy of Nefecon in Immunoglobulin A Nephropathy Patients With a Baseline Urine Protein-Creatinine Ratio of 0.5 to 1 g/gram. ERA 2026.
8. Zanger UM, et al. Pharmacol Ther. 2013; 138(1）: 103-41.
9. Zhou SF. Curr Pharm Des. 2008;14(10): 990-1000.