摘要
晚期慢性肾脏病（CKD）患者兼具高发心血管事件与出血风险，临床抗凝治疗方案长期缺乏可靠循证依据。既往研究证实低剂量利伐沙班可改善心血管病患者预后，但其在晚期CKD人群中的安全性与有效性尚不明确。本文基于最新TRACK随机对照试验结果，系统剖析该药物的临床应用价值，为晚期CKD患者抗凝诊疗提供参考。
研究背景
晚期CKD患者不仅面临肾功能进行性恶化的风险，更承受着极高的心血管疾病负担。数据显示，晚期CKD患者每年心血管事件发生率高达10%~15%，同时大出血事件年发生率也达5%~7%，形成了"血栓-出血"的两难困境。
由于出血风险增加，CKD患者长期被排除在抗栓药物的大型心血管结局试验之外，导致这一高危人群的抗凝治疗策略缺乏循证依据。临床实践中，医生往往只能从一般人群的研究数据中外推治疗方案，但其安全性和有效性均未得到验证。
在COMPASS试验中，低剂量利伐沙班（2.5 mg 每日两次）联合阿司匹林在稳定性心血管疾病患者中显示出显著的心血管获益，可降低主要不良心血管事件风险15%~24%。亚组分析提示，在轻中度肾功能不全患者中这一获益依然存在。然而，这一结论能否外推至晚期CKD患者仍属未知。
为此，研究者开展了TRACK（Treatment of Cardiovascular Disease With Low-Dose Rivaroxaban in Advanced Chronic Kidney Disease）试验，旨在评估低剂量利伐沙班单药治疗能否降低晚期CKD患者的心血管事件风险，为这一特殊人群的抗凝治疗提供循证证据。
研究设计与方法
TRACK试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在12个国家的90个中心进行。
研究纳入标准包括：年龄≥18岁；透析依赖的肾衰竭或CKD 4~5期（估算肾小球滤过率[eGFR]≤29 mL/min/1.73 m²）；且至少具备一项心血管高危因素——冠心病、非出血性非腔隙性卒中、外周动脉疾病、糖尿病或年龄≥65岁。
排除标准包括：机械瓣或人工心脏瓣膜（生物瓣除外）、抗凝治疗的明确适应证或禁忌证、高出血风险、近30天大出血或活动性出血、出血性或腔隙性卒中病史、近1个月内任何卒中、无法停用的P2Y12抑制剂或磷酸二酯酶抑制剂治疗等。
符合条件的患者按1:1随机分配至利伐沙班2.5 mg每日两次组或匹配的安慰剂组。研究未联合阿司匹林治疗，主要出于晚期CKD患者联合抗栓治疗出血风险过高的顾虑。
研究主要疗效终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或非致死性外周动脉疾病事件的复合终点。
主要安全性终点为大出血（定义为致死性出血、关键部位或器官症状性出血、手术部位需再次手术的出血、或导致住院的出血）。
次要终点包括全因死亡率、主要复合终点的各组分、心血管死亡/心梗/卒中复合终点、静脉血栓栓塞等。
研究结果
研究原计划纳入1900例患者，随访最长5年。但在2025年7月的中期分析中（已纳入1432例患者，发生254例主要终点事件，占预期的49.3%），数据安全监查委员会因净获益不佳且疗效可能性低（条件效能仅16%），建议提前终止试验。
最终共1458例患者纳入分析，其中利伐沙班组727例，安慰剂组731例。两组基线特征均衡良好，糖尿病患者占77%以上，年龄≥65岁者约48%，冠心病约18%~20%，卒中约6.5%，外周动脉疾病约6%；约46%的患者基线时服用阿司匹林，约60%使用降脂药物。
（一）
疗效终点
中位随访1.7年，利伐沙班组主要终点事件发生率为22.6%（13.0/100人年），安慰剂组为20.7%（11.8/100人年），两组无统计学差异（HR 1.09，95%CI：0.87~1.36，P=0.46，图1）。
图1. 主要终点累积发生率
次要终点方面，各组分均未显示显著差异。全因死亡率：利伐沙班组25.6% vs. 安慰剂组23.0%（HR 1.14，95%CI：0.92~1.40，P=0.66）；心血管死亡率：15.4% vs. 13.3%（HR 1.18，95%CI：0.89~1.55）；心肌梗死：5.4% vs. 5.6%（HR 0.94，95%CI：0.60~1.45）；卒中：2.6% vs 2.2%（HR 1.19，95%CI：0.61~2.31）；外周动脉疾病事件：2.1% vs. 3.0%（HR 0.69，95%CI：0.36~1.34）。
值得注意的是，静脉血栓栓塞事件在利伐沙班组显著减少（0.6% vs. 1.9%，HR 0.29，95%CI：0.09~0.87），相对风险降低71%。
预设的亚组分析显示，在不同年龄、性别、地区、阿司匹林使用情况、糖尿病状态、CKD分期和吸烟状态的亚组中，利伐沙班均未显示出一致的心血管获益，也未发现显著的交互作用。
（二）
安全性终点
利伐沙班组大出血发生率显著高于安慰剂组（8.8% vs. 6.0%，HR 1.51，95%CI：1.02~2.22，P=0.04，图2）。胃肠道出血事件在利伐沙班组有增加趋势（4.0% vs 2.3%，HR 1.76，95%CI 0.96~3.22，P=0.07），但未达统计学显著性。
图2. 大出血事件累积发生率
结果解读与讨论
TRACK试验结果表明，在晚期CKD高心血管风险患者中，低剂量利伐沙班单药治疗未能降低主要不良心血管事件风险，反而显著增加大出血风险。这一阴性结果与COMPASS试验的阳性结论形成鲜明对比，其背后的原因值得深入探讨。与COMPASS试验差异的可能原因：
第一，研究人群差异。COMPASS试验纳入的是已确诊心血管疾病的患者，动脉粥样硬化血栓事件风险更高，抗栓治疗的绝对获益可能更大。而TRACK试验纳入了部分仅存在高危因素但未确诊心血管疾病的患者，可能稀释了疗效信号。
第二，治疗方案不同。COMPASS试验采用利伐沙班联合阿司匹林的双通道抗栓方案，同时抑制凝血酶生成和血小板聚集，可能产生协同效应。而TRACK试验因担心出血风险，仅使用利伐沙班单药治疗。虽然预设亚组分析显示，即使在基线服用阿司匹林的患者中，利伐沙班也未显示出获益，但由于这并非随机分组，仍不能完全排除联合治疗可能更有效的可能性。
第三，晚期CKD的病理生理特殊性。晚期CKD患者存在独特的心血管病理生理特征：更严重的动脉粥样硬化、更高的血栓形成倾向、显著的系统性炎症、内皮功能障碍和血小板活化，以及血管钙化和尿毒症心肌病等特殊病变。在这种复杂的背景下，单纯抑制凝血因子Ⅹa可能不足以有效降低心血管事件风险。此外，尿毒症毒素的蓄积可能影响药物代谢和药效学特性。
第四，猝死比例高。研究中约40%的死亡原因为猝死，而猝死在晚期CKD患者中可能主要由心律失常、电解质紊乱或尿毒症心肌病介导，而非动脉粥样硬化血栓事件，因此抗栓治疗可能无法改变这一结局。
第五，药物停药率高。约28%的患者永久停用研究药物，可能削弱了检测疗效的能力。不过，即使考虑停药因素，ITT分析的结果仍不支持获益。
结论
TRACK试验是首个在晚期CKD患者中评估新型口服抗凝药心血管结局的大型随机对照试验。研究结果表明，在高心血管风险的晚期CKD患者中，低剂量利伐沙班单药治疗不能降低复合心血管终点风险，且显著增加大出血风险。
这一研究为晚期CKD患者的抗凝治疗提供了重要的循证依据，也为未来研究指明了方向。临床实践中，应谨慎评估晚期CKD患者抗凝治疗的获益与风险，避免盲目外推一般心血管疾病人群的治疗经验。同时，亟需开展更多针对晚期CKD人群的专门研究，探索更有效的心血管保护策略。
参考文献Badve SV, et al. JAMA. 2026 Jul 28;336(4):296-305. doi: 10.1001/jama.2026.9379.
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（来源：《肾医线》编辑部）
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