非奈利酮已在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项大型Ⅲ期试验中证实可为T2D合并CKD患者带来心肾获益。FIDELITY研究作为这两项试验的预设汇总分析，进一步确立了非奈利酮在该人群中的疗效与安全性。然而，FIDELITY研究未专门评估CKM分期对非奈利酮疗效的影响，以及药物对CKM分期动态演变的作用。

因此，本次研究分析中，研究者评估了非奈利酮在不同CKM分期人群中的疗效与安全性，并探讨非奈利酮对CKM综合征随时间推移的进展与逆转的影响。

研究采用美国心脏协会（AHA）提出的CKM综合征框架进行分期。其中，CKM 2期主要包括代谢危险因素（高甘油三酯血症、高血压、糖尿病等）或中高风险CKD；3期为极高危CKD或经风险评估为高危心血管风险者；4期则已经存在临床心血管疾病（冠心病、心衰、脑卒中等）。

由于FIDELITY纳入的均为T2D合并CKD患者，因此本次分析人群集中于CKM 2～4期。

近1.3万例患者：近一半已经进入CKM 4期

本研究为FIDELITY研究的事后患者水平汇总分析，纳入了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD这两项全球、多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验共12 990例T2D合并CKD患者（平均年龄64.8岁，其中男性占70%）。入组患者eGFR ≥25 ml/（min·1.73m²）、血钾≤4.8 mmol/L，且已接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗。

根据AHA标准，CKM 2期患者3864例，占30%；CKM 3期患者3275例，占25%；CKM 4期患者5851例，占45%——也就是说，在这一T2D合并CKD的临床试验人群中，接近一半患者已经合并临床心血管疾病，处于CKM 4期。

研究主要观察两个复合终点：

心血管复合终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院；

肾脏复合终点：肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%，或肾衰竭相关死亡。

CKM分期越高，肾脏和心血管风险越突出

中位随访3年后，不同CKM分期患者表现出明显的风险梯度（表1）。

与CKM 2期相比，CKM 4期患者发生心血管复合终点的风险增加87%（aHR=1.87，95%CI：1.56～2.24）。

对于肾脏复合终点，风险梯度出现得更早：

CKM 3期：风险较CKM 2期增加68%（aHR=1.68，95%CI：1.22～2.30）；

CKM 4期：风险较CKM 2期增加96%（aHR=1.96，95%CI：1.43～2.69）。

值得关注的是，CKM 4期患者的心力衰竭住院风险尤为突出，其风险约为CKM 2期患者的3倍（aHR=2.99，95%CI：2.12～4.24）。

这些结果提示，对于T2D合并CKD患者而言，CKM分期并非单纯的疾病标签，而能够反映患者不断累积的心肾风险。

表1. 按CKM分期划分的FIDELITY研究参与者的临床结局

无论处于CKM 2、3还是4期，非奈利酮心肾获益总体一致

研究最重要的发现之一是：无论慢性肾脏病（CKD）分期如何，与安慰剂相比，非奈利酮均可持续降低心血管复合终点（交互作用P=0.86）及肾脏复合终点事件风险（交互作用P=0.65）（图1）。

心血管复合终点的绝对风险降低值（每100人-年）：在CKM 2期为0.4；在CKM 4期为1.1；肾脏复合终点结果与之相似：在CKM 2期为0.3，在CKM 4期为0.6。

图1. 森林图：FIDELITY研究受试者中，按CKM分层显示非奈利酮对比安慰剂的治疗效应

因此，这项分析传递出的临床信息并不是“只有高CKM分期患者才应该接受治疗”，而是：不同CKM阶段均可获得相对一致的心肾保护，而随着患者基线风险升高，绝对获益可能更加突出。

不只是减少事件：非奈利酮可能推动CKM分期“向好转变”

这项研究最值得关注的新发现，是研究者进一步分析了CKM分期随时间的动态变化。

在基线至 3 年随访期间，基线为CKD 3期的受试者中，与安慰剂组相比，随机分配至非奈利酮组的患者更易出现CKD分期逆转（11.4% vs. 7.4%；校正比值比 [aOR]，1.66；95%CI：1.30~2.13；P＜0.001）（图 2）。

基线为CKD 2期的受试者中，从基线至3年发生CKD分期进展的比例：非奈利酮组 30%，安慰剂组 32%；基线为CKD 3期受试者中该比例分别为6.4%与7.2%（校正比值比 [aOR]，0.89；95%CI：0.79~1.00；P=0.05）。

这一结果赋予了CKM框架一个值得关注的临床视角：CKM分期并非只能单向进展，而可能具有一定的动态可逆性；治疗的目标也可能从单纯降低某一个器官终点，进一步延伸至改善患者整体心肾代谢健康状态。

图2. 堆叠柱状图：按随机治疗分组展示基线至3年CKM分期的进展与逆转情况

安全性是否受到CKM分期影响？

对于肾脏科医生而言，非奈利酮治疗中的高钾血症风险始终是重要关注点。

本次分析显示，基线CKM分期并未明显改变非奈利酮的安全性特征。不同CKM阶段严重不良事件情况总体相似，高钾血症风险亦未观察到明显的分期相关差异。

这项研究的价值不宜简单概括为“再次证实非奈利酮有效”。它实际上提供了三个更值得肾脏科医生关注的信息。

第一，CKD患者的风险评估需要进一步超越“肾脏本身”。

本研究是将CKM分期框架应用于临床试验数据分析的积极探索之一。对于T2D合并CKD患者，仅关注eGFR和UACR可能不足以描述患者整体风险。研究发现，CKM 4期患者的心血管和肾脏事件风险均显著高于2期，验证了CKM分期的风险分层价值。值得注意的是，当进一步纳入NT-proBNP数据或采用PREVENT风险模型后，部分原本归为2期的患者被重新分至3期，风险区分更加清晰。这提示生物标志物和风险评估工具可进一步优化CKM分期，实现更精准的风险分层。

第二，CKM高风险并不意味着治疗“为时已晚”。

本研究的核心发现是——非奈利酮的疗效不受CKM分期影响，从2期到4期均有心肾获益。这一结论的临床意义在于：

CKM 2期患者（代谢危险因素或中高危CKD）即可从非奈利酮治疗中获益；

CKM 4期患者（已合并心血管疾病）虽然事件发生率更高，但绝对获益也更大（心血管事件绝对风险降幅为2期患者的近3倍）。

第三，CKM综合征的动态可逆性：一个新视角

本研究首次提供了药物干预可改变CKM分期的证据——非奈利酮治疗3年后，患者从3期逆转至2期的概率较安慰剂组提高66%。虽然这一结果来自事后探索性分析，尚不能据此将“CKM分期逆转”作为确定的治疗目标，但它提示，对T2D合并CKD患者进行综合心肾代谢干预，可能改变患者整体疾病轨迹，而不仅仅是延缓单一器官终点事件。当然，进展终点的P值=0.05处于临界水平，解读需谨慎，未来需更多研究验证。

当然，本研究为事后分析，存在以下局限性：

FIDELITY研究初衷并非为评估CKM分期而设计，部分亚组样本量有限，检验效能不足；

CKM分期数据不完整：超声心动图和心脏CT等数据未系统采集，可能导致CKM 3期被低估；

敏感性分析中NT-proBNP和PREVENT评分数据仅覆盖部分人群；

本研究为探索性分析，未进行多重性校正。

FIDELITY这项新分析从CKM综合征视角重新审视了T2D合并CKD患者的风险与非奈利酮治疗获益。结果显示，无论CKM分期如何，非奈利酮均可为T2D合并CKD患者带来一致的心肾获益，且疾病负担越重，绝对获益越大。同时，研究首次揭示非奈利酮可能促进CKM分期逆转、延缓进展，为CKM综合征的全程管理提供了新视角。

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（来源：《肾医线》编辑部）