靶向治疗时代下的PH1诊疗新格局

原发性高草酸尿症（PH 1~3型）是一组罕见的常染色体隐性遗传代谢病，病因在于乙醛酸代谢缺陷，导致肝脏草酸生成过多。持续性高草酸尿可促发反复、多发性肾结石、肾钙质沉着症、尿路感染及组织炎症，并依据分型不同，存在不同程度的肾衰竭（KF）风险。其中，原发性高草酸尿症1型（PH1）是全球最常见且临床表现最严重的PH类型。当PH1患者肾功能进行性下降时，发生致死性全身性草酸盐沉积的风险显著增高。

早期诊断对于优化治疗、保护肾功能乃至避免肾脏替代治疗至关重要。诊断路径通常始于尿石成分分析中的草酸测定，而基因检测是确诊的金标准，其在伴有严重肾钙质沉着症和/或肾衰竭的儿科患者，以及原因不明慢性肾脏病（CKDx）的成人中，越来越多地用作一线诊断手段。

PH的治疗策略需根据分型和肾功能状况制定，核心目标是降低尿草酸过饱和度及草酸钙结晶形成。对于尿量正常的患者，推荐充分水化治疗。当出现肾衰竭时，需采用强化透析方案以最大限度减少全身性草酸盐沉积。虽然原位肝移植可根治代谢缺陷，但恢复肾功能仍是改善全身性草酸盐沉积的唯一有效手段，联合或序贯性肝肾移植手术创伤大，且并发症发生率和死亡率较高。

大剂量维生素B6（吡哆醇）是首个靶向治疗选择，但仅对部分AGXT基因错义变异有效。相比之下，新型RNAi药物（Lumasiran和Nedosiran）的出现，使得无论AGXT基因型如何，均可抑制内源性草酸过度生成。在欧洲，Lumasiran已获欧洲药品管理局（EMA）批准，而Nedosiran仅可通过同情用药项目获得。尽管RNAi疗法的全部治疗潜力（如总体肾脏存活率、安全性及单纯肾移植结局）尚待明确，但其已从根本上改变了PH领域，甚至引发将其纳入新生儿遗传病筛查计划的呼声。然而，这些药物价格昂贵，限制了全球众多PH1患者的可及性。随着siRNA疗法可及性的提高，单纯肾移植可能逐渐成为现实。PH1患者需要高度个体化的管理方案，近期更新的治疗建议为此提供了有益指导。

本次调查的首要目标，是评估在siRNA疗法获批后，临床实践中对先进诊断路径和治疗策略的实施情况。该调查不仅涵盖PH1专家，还扩展至普通肾脏病科和儿科医师，因为提高该病的普遍认知度至关重要。

调查方法与受访者特征

2024年3月至7月间，研究采用国际问卷调查形式开展，共设计32个问题，涉及受访者人口学特征、PH1的诊断、治疗策略以及医生的继续教育需求等。

最终有来自43个国家的176名医生完成问卷，其中82%来自欧洲；以成人肾脏科医生和儿科/儿童肾脏科医生为主。值得注意的是，大约30%的参与者此前没有实际治疗PH1患者的经验，因此这项调查并不仅仅反映少数PH1专家中心的情况。

诊断路径的现状与障碍

1. 基因检测策略的不足：PH1存在明显的“漏诊风险”

基因检测是疑诊PH患者及CKDx患者诊疗中的关键检查。尽管多数受访者会对符合PH1临床表现的CKD患者进行基因检测（采用二代测序基因包、全外显子或全基因组测序），但仍有约31%的医生不会对任何年龄的CKDx/不明原因肾衰竭患者启动基因检测。对于18~45岁年轻CKDx人群，13%的从业者表示不进行基因检测。此外，相当比例的受访者在以下情况下也未能启动基因检测：伴有肾结石病史的CKD/肾衰竭（23%）、伴有肾钙质沉着症（12%）、不明原因早期移植肾失功（19%），或合并糖尿病/高血压的年轻CKD患者（约40%）（图1A）。

基因检测的可及性方面，近90%的受访者能够获得检测，其中77%采用NGS基因包检测，14%采用Sanger测序（图1B）。67%的受访者确认其检测项目覆盖全部三个致病基因（AGXT、GRHPR、HOGA1）。值得注意的是，仅61%的医师对PH1患者的无症状兄弟姐妹进行常规基因检测，28%仅检测有症状者（图1C）。成人肾脏科医师尤其倾向于减少常规检测。欧洲与非欧洲国家间无显著差异。

2. 关键诊断检测的可及性障碍

47%的受访者报告在获取关键诊断检测方面存在困难，尤其突出的是血浆草酸（Pox）测定（24%），其次为基因检测（11%）（图1D）。仅53%的受访者表示无限制。基因检测结果的等待时间通常为1~4个月，而尿草酸（Uox）测定在多数中心可在1个月内完成。

图1. 标准诊断流程与诊断障碍

治疗策略的实践现状

1. 基础治疗措施

对于有PH1患者诊治经验的124名受访者，充分水化、枸橼酸盐碱化治疗及吡哆醇几乎被纳入所有患者的治疗策略（图2A）。RNAi药物被约半数受访者作为一线治疗，而司替戊醇和益生菌应用极少。有25%的受访者尚无法获得RNAi药物（图2B）。

2. 肾衰竭与移植策略

当患者进展至肾衰竭时，超过71%的受访者会启动强化透析方案（图2C），但仍有相当比例的医生采用标准透析方案。在移植策略上，46%的受访者首选肝肾联合移植，15%选择序贯移植，18%倾向于单纯肾移植（图2D）。

3. 吡哆醇应用

75%的受访者表示了解AGXT基因型对吡哆醇的敏感性，并在治疗中参考基因信息（图2E）。多数医师选择的吡哆醇剂量为5~10 mg/kg体重（图2F）。关于高容量水化建议，推荐的水化液量为每日2~3 L/1.73m²（44%）或3~4 L/1.73m²（48%）（图2G）。

图2. 标准治疗方案

RNAi疗法的临床整合

1. RNAi治疗尚未形成高度一致的应用策略

RNAi药物多在个体化决策后应用，47%由主治医师自行决定，18.5%在咨询外部专家组后使用。31.4%的受访者将RNAi作为二线治疗，用于对吡哆醇及常规措施反应不佳者，而20%的临床医师对全部PH1患者使用siRNA治疗（图3A）。

这与现有推荐并不完全一致。推荐更强调根据疾病严重程度、吡哆醇反应以及尿草酸水平等因素进行患者选择，而不是简单地所有PH1患者一律使用RNAi治疗。另外，约25%的受访者还无法获得RNAi药物，提示新型治疗的全球可及性仍然是现实障碍。

2.用了siRNA以后，传统治疗要不要停？

启动RNAi后，72%的受访者继续联合使用吡哆醇，21%仅在RNAi反应不充分时保留（图3B）。经验丰富（治疗≥5例）的医师及儿童肾脏科医师更倾向于RNAi治疗后继续吡哆醇治疗（图3C）。同时，多数医师在RNAi治疗后继续维持水化和枸橼酸盐治疗（分别为82%和76%），但更有经验的医师更常调整枸橼酸盐剂量（图3D）。可见，siRNA并不是简单地“取代传统治疗”，现实中更多是形成基础治疗+靶向RNAi治疗的个体化组合策略

就治疗反应的监测方式而言，主要依赖24小时尿液收集（43%）或血浆草酸水平（20%），随机尿分析应用较少。

图3. 将RNAi疗法纳入现有治疗方案

教育需求与认知差距

虽然PH1本质为肝脏代谢缺陷，但多数受访者仍将其视为草酸钙沉积所致的结石病和进行性肾衰竭。值得关注的是，23%的受访者误认为肝功能衰竭是PH1的临床表现，而骨、皮肤、骨髓、视网膜、血管和心脏等明确的肾外表现则未被充分认识。知识掌握程度与既往诊疗经验显著相关。

总体而言，受访者对PH1筛查、基因检测、症状识别及治疗等方面表现出广泛兴趣，尤其是缺乏经验的医师更为突出。学术会议、网络研讨会和医学期刊是获取相关知识的主要渠道。

总结

PH1已经进入siRNA精准治疗时代，但临床实践并没有完全跟上治疗技术的进步。作者认为，本次调查揭示了PH1诊疗中几个关键的实践-指南差距：基因检测应用不足、关键检测可及性差、治疗策略异质性，以及医生对疾病的认知偏差。随着PH1出现可以显著改变疾病进程的靶向治疗，这些缺口的重要性反而更加突出。

本研究也存在局限性，如主要依赖欧洲受访者，可能存在选择偏倚（对PH1感兴趣的医师更愿参与），结果可能不具普遍性。但约30%无诊治经验者的参与，也表明调查不仅吸引了专家。

总之，靶向治疗时代的到来使PH1管理的规范化和均质化愈发迫切。填补现有诊疗与教育空白，将使更多患者有机会获得最佳治疗和改变预后的新疗法。

来源：Clin Kidney J. 2026 May 25;19(7):sfag162. doi: 10.1093/ckj/sfag162. eCollection 2026 Jul.

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（来源：《肾医线》编辑部）