镰状细胞肾病（sickle cell nephropathy）即镰状细胞病发生肾脏结构与功能异常，是由于镰状细胞在肾脏血管发生血流淤滞，使肾脏微循环阻塞所致，是镰状细胞贫血患者最常见的并发症。镰状细胞肾病起病隐匿，儿童期便可出现肾功能异常，随病程进展会逐步引发血尿、蛋白尿、肾小管功能障碍，甚至进展为慢性肾病与终末期肾衰竭。该病临床表现复杂，病理类型多样，诊疗难度较大。

一、病因及发病机制

镰状细胞肾病核心特点为肾脏浓缩功能受损、稀释功能正常，多环节病理改变共同推动肾脏损伤进展[1,2]。

肾髓质处于低氧、高渗环境，易造成红细胞脱水、血流减慢，近髓肾单位直小血管极易发生红细胞镰变，进而引发血管扩张、充血，甚至形成微血栓、血流阻塞，破坏髓部逆流交换机制，最终造成尿液浓缩障碍。病理可见肾髓质水肿、间质纤维化、肾小管萎缩，严重时直小血管梗死可诱发肾乳头坏死。幼儿若及时干预、减少红细胞镰变，浓缩功能损伤可逆转，而长期慢性缺血会造成髓质不可逆病变。成年患者尿液浓缩能力显著下降，不同分型患者尿液最大渗透压存在差异，且会随年龄进一步降低。

皮质肾单位浅表髓袢功能未受明显影响，因此肾脏稀释能力保持正常。受浓缩功能缺陷影响，患者尿量增多，易出现等渗尿，禁水试验结果常为阳性，体内抗利尿激素分泌代偿性升高，但肾脏对其反应不佳，发生等渗性脱水的风险明显增高。

远端肾小管可出现尿酸化、钾排泄功能异常，多在机体酸负荷、血钾升高或并发横纹肌溶解时显现，考虑与髓质缺血缺氧、集合管能量供给不足相关，且该异常不受醛固酮调控。与之相反，近端小管呈代偿性功能亢进，磷酸盐、β2-微球蛋白重吸收增多，尿酸、肌酐分泌量上升，这也导致依靠肌酐清除率评估肾小球滤过率时，结果会高于实际水平。

疾病会显著改变肾脏血流动力学，年轻患者因髓质缺血，扩血管前列腺素释放增加，肾血流量、肾血浆流量及肾小球滤过率均有所上升。溶血引发的血管内皮功能障碍，会进一步造成皮质血管舒张、肾小球高滤过与肥大，而近髓肾单位易出现选择性损伤，致使滤过分数下降。

肾小球病变是本病重要进展环节，早期即可见肾小球肥大、充血，伴随滤过功能、选择通透性异常，进而出现蛋白尿。长期高滤过会持续损伤肾小球，成年患者常出现局灶节段性肾小球硬化，还可合并膜增生性肾小球肾炎、血栓性微血管病等病理改变。随着病情进展，肾小球逐渐缺血、纤维化甚至闭塞，基底膜结构受损，最终肾滤过功能持续衰退，进展为终末期肾病。研究表明，缺氧并非肾小球病变进展的主导因素。

机体激素水平也会发生相应改变：患者存在促红细胞生成素相对不足，与血红蛋白氧解离曲线右移、肾功能受损有关。肾素、醛固酮整体水平基本正常，心房钠尿肽、胰岛素对肾脏的作用位点出现异常。此外，无症状患者尿内皮素-1升高，与肾脏浓缩异常、微量白蛋白尿及组织纤维化、血管加压素抵抗密切相关。

二、临床表现

镰状细胞肾病临床表现和发病年龄、病程、病情危象发作频次密切相关，儿童早期即可出现肾脏髓质浓缩功能减退、肾小管缺血损伤。本病最常见表现为血尿，多由肾乳头坏死引发，发生率23%~67%，常表现为无痛性肉眼血尿，可伴随肾绞痛，部分患者无明显症状；胡桃夹现象会加重血尿，症状多在活动、缺氧后出现，多数可自行缓解。此外，患者还可能并发横纹肌溶解、血管性血友病，合并常染色体显性多囊肾病者更易提早进展为终末期肾病，青少年群体还可能罹患恶性程度极高、预后极差的肾髓质癌[1]。

患者免疫力低下，易发生泌尿系统感染，孕期、产褥期女性无症状菌尿风险显著升高，感染还可诱发镰状细胞危象，致病菌以革兰阴性杆菌为主。约10%住院患者会出现急性肾损伤，多为非少尿型，诱因包括血容量不足、横纹肌溶解、感染、药物损伤及尿路梗阻。

蛋白尿十分普遍，儿童微量白蛋白尿发生率为19%~26%，整体人群蛋白尿占比17%~33%，且随年龄升高，约4%患者会进展为肾病综合征，最终走向肾衰竭。患者可出现远端肾小管酸中毒、钾排泄异常，肾功能减退后易继发高磷血症、高尿酸血症与痛风。本病高血压发生率仅2%~6%，远低于普通人群，仅晚期肾衰竭患者血压明显升高。慢性肾病在镰状细胞贫血患者中患病率为4.2%，HbSC患者为2.4%，患病年龄越小、病程越长，发病风险越高。合并慢性肾病及终末期肾病的患者死亡率显著上升，同时常伴发全身多部位血管病变，规范的透析前管理可降低死亡风险[1,3]。

三、病理学

最常见的病理类型有4种，按比例高低依次为局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、血栓性微血管病及特异性镰状细胞性肾病。前三种病理表现与相应原发病理表现一致。特发性镰状细胞性肾病光镜下见肾小球毛细血管肿胀，免疫荧光检查阴性[4]。

四、诊断及鉴别诊断

有明确诊断的镰状红细胞病相关病史且实验室检查提示尿液异常，包括低比重尿、蛋白尿、血尿及血肌酐增高等。辅助检查如泌尿系统彩超、静脉尿路造影、CT及MRI等。强化CT可更好地显示各种典型特征。MRI在这种情况中的应用价值尚未得到充分阐释。对于有严重或长时间血尿且保守治疗效果不佳的患者，应进行进一步评估。除非患者有肾乳头坏死或血尿潜在病因，如多囊肾、肾结石或肿瘤，否则超声检查可表现正常。如40岁以上患者首次出现肉眼血尿，或血尿时间持续2周以上，则应进行膀胱镜检查。对有蛋白尿或肾功能损害的患者可行肾穿刺并根据病理进一步明确，仅孤立性血尿的患者没有肾活检指征。

五、治疗及预后

镰状细胞病目前尚无根治方法，药物如羟基脲可能使镰变逆转，但不能纠正其遗传缺陷。镰状细胞病的管理主要是缓解症状和预防并发症[5-7]。

（一）血尿

血尿的治疗策略取决于出血的严重程度和持续时间。多数患者卧床休息后出血可自发停止，但有时可持续数周或数月。约半数患者可有反复血尿。

刚开始的治疗措施包括卧床休息及进行相应干预以延迟缺氧肾髓质的病变过程。可通过静脉补液和应用利尿剂实现较高的尿流率，以进一步降低髓质毒性，可口服或静脉给予碳酸氢钠碱化尿液，使尿液pH达到8。如果贫血严重，可输注含正常HbA的血液，这也可以减慢镰变过程。如有必要，可进行膀胱冲洗以清除血凝块。

顽固性血尿已危及生命且保守治疗无效的患者，有时需进行单侧肾切除。进行肾切除之前，应全面评估是否存在导致血尿的其他原因，包括利用膀胱镜检查排除膀胱病变，以及确定出血来源于哪侧肾脏。

（二）泌尿系统感染

应给予经验性治疗，即给予对革兰阳性和革兰氏阴性菌都有效的广谱抗生素。常用的抗生素是阿莫西林。

（三）急性肾损伤

治疗及肾功能的恢复取决于AKI的诱发因素。代谢性酸中毒明显时，应使用碳酸氢钠积极纠正酸中毒。血容量减少的患者补液后往往预后较好。败血症和横纹肌溶解患者的肾功能有望恢复，但可能需要暂时的肾脏替代治疗（RRT）。作为严重镰状细胞危象多器官衰竭的一部分，AKI在积极输注RBC后可能出现显著改善，但是一些肾功能丧失可能持续存在。

（四）蛋白尿和肾病综合征

理论上来说，对于FSGS患者，限制饮食中的蛋白质摄入可缓解高滤过，并延缓肾衰竭的发生，但是尚未有针对镰状细胞病患者的相关研究。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）短期治疗可显著缓解蛋白尿，而不对血压（BP）或肾血流动力学产生影响。长期使用ACEI在缓解蛋白尿的同时还可导致BP轻度下降。对于出现肾病的镰状细胞病患者，短期应用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可缓解微量白蛋白尿和显性蛋白尿，并改善GFR。但是长期ACEI或ARB治疗是否能延缓进行性肾衰竭的发展仍有待进一步研究。ACEI与羟基脲联合应用对延迟微量白蛋白尿向显性蛋白尿发展有一定作用。

理论上来说，非甾体类抗炎药（NSAIDs）也可以预防高滤过，但是这些药物用于镰状细胞贫血患者时可降低RPF和GFR，因此禁用。

（五）钠和酸碱平衡紊乱

使用NSAIDs、ACEI、β受体阻断剂、保钾利尿剂或肝素治疗时更易发生高钾血症。

镰状细胞病肾损害或并发症期间所发生的代谢性酸中毒需要积极使用碳酸氢钠进行纠正，因为酸中毒对镰变过程有刺激作用。应常规监测血碳酸氢盐，并给予口服碳酸氢钠，使碳酸氢盐水平维持在参考范围。

肾功能下降的患者易发生高磷血症，需限制饮食中的磷摄入，并在肾损害早期应用磷结合剂。

（六）高血压

高血压治疗的首选药物是ACEI或ARB，因为这些药物对预防蛋白尿和肾衰竭的进展有一定作用，而且有报道称其可以增加血浆肾素活性。但是，患者使用该药物时发生高钾血症的风险增加。关于镰状细胞病患者的目标BP并无特殊建议，针对其他非糖尿病性肾病的目标即为适用。

治疗可选用的另外一种药物是钙通道阻滞剂（CCBs），但是应避免使用某些可使蛋白尿恶化的CCBs，如短效二氢吡啶。由于髓质缺陷，袢利尿剂对镰状细胞病患者的治疗效果不佳。

参考文献：
[1] Payán-Pernía S, Ruiz Llobet A, Remacha Sevilla ÁF, Egido J, Ballarín Castán JA, Moreno JA. Sickle cell nephropathy. Clinical manifestations and new mechanisms involved in kidney injury. Nefrologia (Engl Ed). 2021;41(4):373-382. 
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