一、肾淋巴管：IgAN疾病进展中一个值得关注的“新角色”

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，在东亚人群中尤为突出，约占所有肾小球肾炎病例的45%～58%。其公认的发病机制为“四重打击”学说：首先，产生糖基化缺陷的IgA1（Gd-IgA1）；其次，机体产生针对Gd-IgA1的自身抗体；再次，免疫复合物形成并沉积于肾小球系膜区；最后，触发炎症反应和补体激活，导致肾组织损伤。补体激活主要涉及替代途径和凝集素途径，最终形成膜攻击复合物，刺激系膜细胞增殖并释放多种细胞因子和趋化因子，进而招募炎症细胞，加重肾损伤。

在多数器官中，淋巴管网负责清除间质蛋白和液体，同时还承担着运输免疫细胞（如树突状细胞和淋巴细胞）至淋巴结进行免疫呈递的功能。病理状态下，淋巴管生成可被多种损伤刺激（如间质液体负荷过重和炎症反应）所诱导，并进一步促进肿瘤转移、白细胞趋化和免疫活化等过程。既往研究显示，在包括IgAN在内的慢性肾脏病中，肾小管间质损伤区域可见淋巴管生成，且与组织损伤程度相关。

二、127例未经免疫抑制治疗的IgAN患者，中位随访近8年

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2013年1月至2015年6月期间于华中科技大学同济医院确诊的127例IgAN患者。纳入标准为：肾活检前未接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗（这在一定程度上减少了治疗对基线组织学及免疫炎症指标的干扰），且具有完整、有效的随访资料。

研究人员采用D2-40等标志物评估肾组织淋巴管，通过ELISA检测尿液Gd-IgA1、IL-6以及C5b-9、C4d、MBL、CFH等补体相关指标，同时评估肾间质不同类型炎症细胞浸润以及Oxford病理评分。

根据肾淋巴管密度三分位数，127例患者进一步分为LV1、LV2和LV3组。

研究设置两个独立主要终点：（1）血清肌酐（Scr）翻倍；（2）进展至终末期肾病（ESRD），即启动维持性透析或肾移植。采用Cox比例风险回归模型进行预后分析，并运用向后逐步选择法筛选变量。

患者中位随访时间达到93个月，为进一步观察肾淋巴管与IgAN长期肾脏结局之间的关系提供了基础。

三、研究结果

1.基线特征

127例患者中，女性64例（49.6%），平均年龄（36.7±11.2）岁；24小时尿蛋白定量中位数为1.0 g（IQR 0.5～1.7）；血清肌酐中位数为77.8 μmol/L（IQR 58.2～109.5）。

2. 肾淋巴管密度与Gd-IgA1及补体激活的相关性

采用D2-40标记淋巴管内皮，正常肾组织中D2-40阳性淋巴管稀少，主要局限于大中型动脉周围外膜（图1A）。而IgAN患者肾组织中淋巴管密度显著高于健康对照组（4.2 vs. 2.4，P=0.004）（图1B）。增生的淋巴管多分布于肾小球周围、结节性单个核细胞浸润区及纤维化间质区域（图1C）。

相关性分析显示，肾淋巴管密度与尿Gd-IgA1水平呈显著正相关（r=0.41，P<0.001）（图1D），与尿IL-6亦呈正相关（r=0.37，P=0.001）。同时，淋巴管密度还与多个补体相关指标显著正相关，包括尿C5b-9（r=0.34，P=0.002）、C4d（r=0.50，P<0.001）、MBL（r=0.40，P<0.001）及CFH（r=0.36，P=0.003）（图1）。肾小球CFH及C4d沉积强度较高的患者，其淋巴管密度显著升高（图1E）。但尿及肾小球C1q与淋巴管密度无显著相关性。

图1. 肾淋巴管与IgAN患者尿液中Gd-IgA1、IL-6及补体激活标志物的水平存在相关性

3. 肾淋巴管密度与间质炎症细胞浸润的相关性

免疫荧光染色显示，肾淋巴管表达趋化因子CCL21和CXCL12，其对应受体CCR7和CXCR4阳性细胞聚集于淋巴管周围，且部分CD1c阳性树突状细胞同时表达CCR7或CXCR4。免疫组化双重染色证实，间质中CD68阳性巨噬细胞、DC-SIGN阳性及CD1c阳性树突状细胞、CD4阳性及CD8阳性T细胞、CD20阳性B细胞均密集分布于淋巴管周围，且上述各类炎症细胞密度均与淋巴管密度呈显著正相关（r值0.36～0.52，均P<0.01）（图2）。

图2. 肾淋巴管增加与IgAN患者间质炎症细胞浸润相关

4. 不同淋巴管密度组的临床特征

根据淋巴管密度三分位，将患者分为LV1、LV2、LV3三组。LV3组（高密度组）患者高血压患病率、血清IL-6水平、24小时尿蛋白定量及血清肌酐水平均显著高于LV1及LV2组。三组间年龄、性别、血糖、血脂及其他炎症因子水平无显著差异。

病理表现同样呈现明显差异。与LV1和LV2组相比，LV3组间质纤维化、系膜细胞增生以及动脉壁增厚更加突出。

由此形成了一条较为完整的关联链：肾淋巴管密度增加 → Gd-IgA1/补体及炎症反应增强 → 更严重的临床和病理损伤。需注意，这里描述的是研究观察到的关联，而非已经证实的因果路径。

5. 肾淋巴管密度与长期预后的关系

中位随访93个月（IQR 65～102）期间，Scr翻倍事件发生26例（20.5%），ESRD发生16例（12.6%）。LV3组患者间质纤维化（T评分）、系膜细胞增生（M评分）及动脉壁增厚比例均显著高于LV1和LV2组（图3B）。

多变量Cox回归分析显示，在校正临床变量（模型1）后，LV3组Scr翻倍风险为LV1+LV2组的3.668倍（95%CI：1.223～10.919，P=0.020），ESRD风险为19.812倍（95%CI：2.160～181.704，P=0.008）（图3C）。进一步校正Oxford病理评分（模型2）后，LV3组Scr翻倍风险仍显著升高（HR=4.506，95%CI：1.810～11.217，P=0.001），ESRD风险亦持续存在（HR=13.981，95%CI：2.886～67.736，P=0.001）。

这些结果意味着：肾淋巴管密度不仅与患者当时的疾病严重程度相关，而且可能包含一定的长期预后信息。

图3. 肾淋巴管密度增加预测IgAN患者的不良远期肾脏预后

本研究在较大样本的中国IgAN队列中，系统证实了肾淋巴管密度与疾病活动性指标（尿Gd-IgA1、IL-6）、补体激活（C4d、MBL、CFH、C5b-9）及间质炎症细胞浸润之间存在显著相关性，并进一步验证了高淋巴管密度与长期不良肾脏预后的独立关联。

关于淋巴管生成机制，既往文献报道IL-6可通过诱导VEGF-C间接促进淋巴管生成，也可直接刺激淋巴管内皮细胞增殖。本研究未发现尿VEGF-C/D与淋巴管密度相关，故作者推测在IgAN中，IL-6可能主要通过直接刺激淋巴管内皮细胞的增殖来促进淋巴管生成。

在补体方面，本研究与既往报道一致，凝集素途径（MBL、C4d）及替代途径（CFH）成分与淋巴管密度相关。虽然因果关系尚不明确，但作者推测补体介导的肾损伤可能进一步诱导淋巴管生成。

在免疫细胞转运方面，肾淋巴管通过分泌CCL21和CXCL12，招募并转运表达CCR7/CXCR4的树突状细胞至引流淋巴结，从而启动T细胞致敏，加剧或维持局部炎症反应，从而导致肾损伤。本研究为此机制提供了组织学证据。进一步的实验验证还证实：肾间质内炎性细胞浸润的程度与肾脏淋巴管密度密切相关；肾间质内炎性细胞浸润还可能通过释放细胞因子来促进淋巴管生成。

综上，肾淋巴管密度不仅与IgAN的疾病活动性（蛋白尿、肾功能、病理损伤）密切相关，还是预测长期肾脏预后的独立危险因素。尽管该结论需在更大规模、多中心的前瞻性研究中加以验证，但本研究为IgAN的风险分层与预后评估提供了新的视角和潜在生物标志物。

来源：Xin Xu, et al. Renal lymphatic vessels correlate with disease activity and progression of IgA nephropathy: a retrospective cohort study. Clinical Kidney Journal, 2026, vol. 19, no. 7, sfag178. ttps://doi.org/10.1093/ckj/sfag178

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（来源：《肾医线》编辑部）