一、IgAN治疗格局的快速演变与框架需求

IgAN的治疗格局正以前所未有的速度演进。新作用机制的药物不断涌现，不仅改变了临床医师对疾病修饰、生物标志物解读和治疗策略的认知，也对传统指南的更新周期提出了挑战。近期发布的KDIGO IgAN临时述评首次构建了一个结构化的治疗目标框架，将现有及新兴疗法按照其所针对的病理环节进行分类。该框架明确区分了三大治疗目标：

阻断致病性IgA/IgA免疫复合物的合成（对应IgAN发病机制中的第1~3环节）；

阻断IgA免疫复合物介导的肾脏损伤（第4环节）；

管理IgAN所致肾单位丢失后机体产生的的全身性代偿反应。

这一框架不仅有助于在更广阔的IgAN管理背景下理解新兴疗法的机制和临床意义，同时也凸显了一个更深层的挑战：领域更新速度已远超传统指南修订周期所能承载的范围。因此，Muh Geot Wong、Richard Lafayette等基于三项关键观察——机制的交叉性、蛋白尿的深度与动力学、血尿的临床再评价——提出未来指南应采用更灵活、以关键研究结果为触发条件的动态修订模式。

二、观察一：治疗机制的多靶点“趋同”效应及其临床意义

1. 单一疗法可覆盖多个致病环节

许多IgAN治疗药物的临床效应跨越了多个致病靶点。这种“多靶点覆盖”可能源于两种不同情况：

非特异性作用：如全身性糖皮质激素，影响多条炎症通路，但伴随显著毒性限制；

上游阻断的下游效应：即使药物并不直接靶向下游过程（如肾小球炎症），干预上游致病步骤（如B细胞活化）仍可间接减轻下游损伤。

这种“趋同效应”提示，不同疗法不仅在作用位点上存在差异，其临床效应的最终体现层面也可能不同。理解上游驱动因素与下游临床表现之间的相互作用，是未来研究的重要方向。

2. 新兴疗法的机制多样性

当前新兴疗法展示了丰富的机制谱系：

B细胞调节疗法（如斯贝利单抗单靶点APRIL抑制、povetacicept双靶点BAFF/APRIL抑制）作用于上游免疫驱动环节；

补体靶向疗法（如伊普可泮[iptacopan]）作用于下游免疫复合物介导的肾损伤；

非免疫干预（如RAS阻断剂、SGLT2抑制剂、内皮素受体拮抗剂）主要针对肾单位丢失后的非特异性血流动力学和代谢适应。

3. 机制差异对临床实践的直接问题

三、观察二：蛋白尿——从“降幅”到“速度、深度与持久性”

1. 蛋白尿作为替代终点的现状

约9个月内的蛋白尿百分比降幅已被确立为IgAN进展至肾衰竭的“合理可能替代终点”[3]，并据此支持了多项加速批准。但确认性肾功能数据（如eGFR斜率）仍为全面批准所必需。

2. 新兴研究方向：反应特征的三维评估

随着领域进步，研究问题已从“能否降蛋白尿”扩展至更精细的维度：

速度：蛋白尿下降有多快？

深度：能否达到KDIGO推荐的蛋白尿目标（<0.5 g/天，理想<0.3 g/天）？

持久性：疗效能否长期维持？

不同机制的治疗可能在这些维度上呈现差异化的反应谱。例如，某些药物可能快速起效但效应不持久，另一些则起效缓慢但稳定持续。

3. 对临床决策和指南更新的意义

理解蛋白尿减少的速度、深度和持久性，以及这些特征如何与长期肾脏结局相关联，是当前Ⅲ期临床试验项目的重要优先事项。这些特征将有助于：

对IgAN患者最佳治疗反应进行更好地解读；

区分那些达到相似的蛋白尿平均降幅、但起效时机或获益持续时间不同的药物；

未来指南在监测频率、预后判断和治疗调整方面融入更细致的推荐。

四、观察三：血尿——被重新审视的活动性炎症及肾小球损伤的标志物

1. 历史定位与争议

血尿作为IgAN活动性炎症和肾小球损伤的指标，其治疗生物标志物价值长期未被充分界定，在指南讨论中的地位远不及蛋白尿。TESTING和STOP-IgAN两项研究均显示血尿减少，但临床结局却截然不同[4,5]。

2. 研究差异的解读与前景

这种差异并不否定血尿本身的相关性，而是凸显了跨研究比较的困难——这些研究在研究设计（治疗策略是否根据肾功能调整）、患者人群（STOP-IgAN为欧洲白人，TESTING以亚洲人群为主）、治疗方案、随访时长等方面存在显著差异。

近年来全球性、关键性、随机对照研究采用更标准化的设计、纵向血尿评估和安慰剂对照，有望提供更清晰、可解释的证据，尤其当所研究的治疗机制更精准靶向IgAN发病时，血尿变化与活动性疾病状态的调节是否存在关联将更加明确。

3. 临床问题的细化与指南整合

临床提问正趋于精细：不再是“血尿是否有用”，而是“如何结合活动性肾脏病变、治疗机制和治疗目标来解读血尿”。标准化血尿测量并持续将其作为Ⅲ期临床试验项目的次要终点，将进一步深化我们对血尿作为IgAN治疗生物标志物的价值的认识。未来指南更新有望更明确地定义血尿在治疗目标框架中的位置——作为活动性肾小球炎症的标志物和对治疗有反应的特征。

五、迈向“触发式”动态指南：适应快速变化的证据生态

1. 传统指南模式的局限

KDIGO临时述评恰逢其时地承认：IgAN治疗格局的变化速度已超过传统指南更新周期。自2025年最新指南发布以来，已有多个药物获得加速批准，且未来18~24个月内预计将有多项Ⅲ期临床试验结果公布。

2. “触发式”更新机制

在此背景下，指南更新不仅针对新获批药物，也需涵盖那些可能改变治疗目标、生物标志物解读和治疗顺序的新证据。实践中，“触发”应是预设的、具有明确指南影响潜力的证据里程碑，例如：关键性Ⅲ期研究结果公布；监管批准决策；生物标志物验证的重大进展。

3. 动态指南的优势与实施

这种“触发式”模式可作为现有KDIGO指南方法学的补充，使指南在达到预设证据阈值时进行针对性更新，同时保持指南制定的严谨性和透明度。在此模型下，指南通过靶向的、证据驱动的修订持续演进，而非等待积累足够证据后进行全面修订。

这种“动态指南”（living guideline）方法意味着：

随着新数据浮现，持续通过聚焦性、证据驱动的更新维护指南；

同时保持严格评估流程，确保推荐意见的高质量和充分证据支持；

最终目标是将新证据快速、一致地转化为临床实践，为IgAN患者带来切实获益。

结论

IgAN治疗正进入精准化、多样化的新时代。基于治疗目标的框架为临床医生和研究者提供了清晰的思维工具，而蛋白尿反应特征的精细化、血尿价值的再评价，以及“触发式”动态指南的提出，共同描绘了一幅更具适应性的未来研究与实践蓝图。这一转型的关键在于：当新证据成熟时，我们是否做好了快速响应的制度准备，以确保患者能够及时从科学进步中受益。

参考文献[1]Rovin BH, Barratt J, Cook HT, et al. Complement inhibitors and B cell-modifying agents for IgA nephropathy-a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) commentary. Kidney Int. Mar 26 2026;doi:10.1016/j.kint.2026.03.003[2] Wong MG, Li J, Chu C, Maski M, Lafayette R, Toward a treatment goal framework for emerging therapies in IgA nephropathy: Implications for future research, Kidney International Reports (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.107000.[3] Thompson A, Carroll K, L AI, et al. Proteinuria Reduction as a Surrogate End Point in Trials of IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. Mar 7 2019;14(3):469–481. doi:10.2215/cjn.08600718[4]Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Effect of Oral Methylprednisolone on Decline in Kidney Function or Kidney Failure in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(19):1888–1898. doi:10.1001/jama.2022.5368[5]Rauen T, Wied S, Fitzner C, et al. After ten years of follow-up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy. Kidney Int. Oct 2020;98(4):1044–1052. doi:10.1016/j.kint.2020.04.046

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（来源：《肾医线》编辑部）

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