纤维性肾小球肾炎（fibrillary glomerulonephritis，FGN）是一种罕见的肾小球疾病，病因不明。该病诊断主要依靠病理，但因其超微结构特点，需与多种疾病进行鉴别，如肾淀粉样变性、免疫触须样肾小球病、冷球蛋白血症肾病等。迄今为止，该病尚无公认的最佳治疗方案，临床管理策略仍存在较大争议。
一、诊断
肾脏病理免疫荧光表现为以IgG及IgG4亚型为主的系膜区及毛细血管袢“污秽样”沉积时，应注意排查FGN的可能，电镜下超微结构观测是FGN诊断的重要步骤，而进一步的DNAJB9免疫染色以及质谱技术将为FGN的确诊提供更多的证据。对于病理形态学提示FGN的患者，临床需注意筛查合并HCV感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤的可能[1]。
二、鉴别诊断
1.肾淀粉样变性
淀粉样变性肾脏活检光镜下主要表现为增宽的系膜区、小管间质及血管壁可见HE淡染、PAS弱阳性、PASM染色阴性但刚果红染色阳性、偏振光显微镜下呈“苹果绿”双折光的物质。电镜下肾小球系膜区、基底膜、肾小管、肾间质及血管壁均可见无分支、无序排列、直径8～12 nm的纤维样物质。与FGN不同的是，淀粉样物质呈系统性沉积，除肾脏以外，常累及心脏、消化道、皮肤等多个器官及系统。肾淀粉样变性多见于单克隆免疫球蛋白疾病，血清蛋白电泳常可见M带，血、尿轻链固定电泳常提示单克隆免疫球蛋白增多，其中原发性AL型淀粉样变性最常见。典型病例可以根据刚果红染色、多器官系统累及与电镜下特征性超微结构而进行诊断。因少数FGN病例刚果红染色阳性，建议行DNAJB9免疫染色、激光显微切割及液相色谱-串联质谱等以鉴别诊断。
2.免疫触须样肾小球病（immunotactoid glomerulopathy，ITG）
该疾病光镜下主要表现为系膜增生性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎；可见PAS染色呈阳性的物质在系膜区沉积，PASM染色可见肾小球基底膜弥漫增厚，呈“双轨样”改变，系膜区及毛细血管袢尚可见不同程度的嗜复红物质沉积。FGN与ITG的临床表现、光镜及免疫荧光有许多相似之处，既往认为两者为同一种疾病，但电镜下ITG患者沉积在系膜区和基底膜的纤维样物质直径为30～50 nm，排列规则，且呈中空微管样结构，与FGN患者的纤维样沉积物有显著的差异。鉴于FGN与ITG的病因、预后与治疗有异，因此应当注意二者间的鉴别。
3.冷球蛋白血症肾病（cryoglobulinemic nephropathy，CN）
多见于HCV感染患者，膜增生性肾小球肾炎是其最常见的病理形态学改变。PASM染色可见肾小球基底膜呈“双轨样”；电镜可见内皮下为主的电子致密物沉积，可见微管状、环状小体和“指纹样”等超微亚结构，直径在25～80 nm不等。CN临床可以表现为肾病综合征或急性肾损伤，肾外常至少有以下两种表现：①可检测到血清冷球蛋白；②紫癜；③关节痛；④全身乏力；⑤C4＜8 mg/dl；⑥类风湿因子阳性。根据上述病理及临床特征，可以将CN与FGN相鉴别。
4.轻链沉积病（light chain deposition disease，LCDD）
LCDD往往以肾脏首发，还可累及肝脏、心血管及神经系统，常继发于多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病。肾脏活检光镜下常表现为肾小球结节样病变，可见未萎缩肾小管（远端小管）基底膜增厚，PAS染色强阳性，PASM染色阴性/弱阳性，碱性刚果红染色阴性；免疫荧光可见单克隆轻链κ或λ或重链沿肾小球基底膜和（或）肾小管基底膜呈线样沉积；电镜下可见肾小球基底膜内侧和（或）肾小管基底膜外侧泥沙状电子致密物沉积。
5.糖尿病肾病
糖尿病肾病在电镜下偶可见直径约10 nm的纤维样物质沉积，但其超微结构常缺乏FGN典型特征。光镜下K-W结节形成、毛细血管襻扩张、系膜溶解、球囊滴、未萎缩肾小管（近端）基底膜增厚、出球小动脉玻璃样变有助于糖尿病肾病的诊断；免疫荧光可见IgG沿肾小球与肾小管基底膜细线状沉积，且一般同时伴有白蛋白的沉积。基于以上形态学特点并结合糖尿病肾病患者的病史与相关临床表现，不难与FGN鉴别。
三、治疗
FGN的治疗目标是改善或缓解临床症状、防止或延缓肾功能受损，目前尚无理想的治疗方案。临床常用药物包括RAAS阻滞剂、免疫抑制剂、利妥昔单抗等生物制剂，必要时可进行肾脏替代治疗。
1.一般治疗
避免过度劳累，避免应用肾毒性的药物或接触毒物，戒烟限酒，合理饮食等。
2.RAAS阻滞剂
鉴于ACEI及ARB类药物在各类肾小球疾病中控制血压、减少尿蛋白以及延缓肾功能进展的有效性，FGN患者可考虑使用此类药物，但需注意排除其使用的禁忌证与不良反应。然而临床上仅极少数FGN患者单用RAAS阻滞剂可缓解蛋白尿。
3.免疫抑制剂
大部分FGN的患者对糖皮质激素与其他免疫抑制剂，包括单用或联用环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等的疗效并不理想。梅奥医学中心和哥伦比亚大学的两个临床研究均证实不同的免疫抑制方案对于控制疾病进展、改善患者预后没有显著的效果。而肾脏预后主要与活检时血清肌酐水平有关[2,3]。
凯特林医学中心报告了一例应用长效促肾上腺皮质激素治疗FGN患者，其肾病综合征在开始治疗的45个月后得到完全缓解。但也有文献报道促肾上腺皮质激素治疗对FGN患者无效，这可能与该患者在接受治疗前就已经达到终末期肾脏病阶段、开始透析治疗有关。因此，是否能将促肾上腺皮质激素作为FGN的一线治疗用药，以期避免其他免疫抑制剂的副作用，仍需要进一步的研究和探索[4]。
4.利妥昔单抗
FGN患者肾活检中可见IgG和补体沉积，这提示自身抗体和补体经典途径的激活可能参与了FGN的发生，鉴于利妥昔单抗（一种B细胞耗竭剂）已被证实对其他自身免疫介导的肾脏病有效，如膜性肾病和抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎，因此认为B细胞耗竭可能是治疗FGN的一种方法。
有关利妥昔单抗治疗FGN的疗效，一些回顾性研究和病例报告的结论并不一致。Collins等报告了3例肾病范围蛋白尿的FGN患者，在给予了利妥昔单抗治疗后，其蛋白尿均得到缓解。Javauge等报道了7例接受利妥昔单抗治疗的FGN患者中有5例（71%）患者有肾脏反应（定义为24 h尿蛋白定量减少＞50%，eGFR降低＜15%），但有一例重复肾活检显示肾小球病变在治疗完成12个月后并无改善。在随后3项研究中，利妥昔单抗仅稳定了33%（4/12例患者）、11%（1/9例患者）和33%（2/6例患者）的肾功能[5,6]。
利妥昔单抗的疗效与诊断时患者的肾功能和从诊断到启动治疗的时间有关，在肾脏损害前尽早治疗会获得较好的治疗效果。但明确利妥昔单抗在FGN中的疗效与最佳方案还需前瞻性、多中心的对照试验。
5.肾脏替代治疗
Mallett A等利用来自澳大利亚和新西兰透析和移植登记处（ANZDATA）的数据进行的一项研究表明，FGN透析患者的中位生存时间与其他原因导致的终末期肾脏病进行透析治疗的患者没有显著的统计学差异，但显著长于免疫触须样肾小球病的透析患者。另外在上述研究中，13例接受了同种异体移植的患者中仅有1例FGN复发；且与其他移植患者相比，患者的10年存活率和移植肾存活率没有明显的统计学差异。梅奥医学中心的一项研究报道，14例接受肾移植的FGN患者，平均随访51个月后，5例患者（36%）经肾活检证实为FGN复发，其中2例患者因FGN复发导致移植肾失功。哥伦比亚大学一项研究中有两例FGN患者接受了肾移植，均未接受移植肾活检，但在随访的4年和8年内两人均未出现临床复发[2,7,8]。
FGN患者肾移植表现出良好的耐受性、有效性和安全性，且移植肾FGN复发的患者在肾功能恶化时仍可以选择继续透析治疗。透析和肾移植对于继发于FGN的终末期肾病患者都是合理的肾脏替代治疗选择。
6.其他
高血压和蛋白尿是加速肾小球硬化、促进肾功能恶化的主要危险因素，积极控制高血压和减少蛋白尿是治疗各类肾脏疾病的两个重要环节。对于FGN患者，若无禁忌证，应尽量首选具有肾脏保护作用的降压药如ACEI和ARB类药物降低患者血压与控制蛋白尿。血压控制欠佳时，可联合使用多种降压药物。
FGN可能与HCV感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等有关，而治疗干预这些原发病，有助于改善患者临床症状、延缓肾功能恶化。如Nuttasith L等报道在两例高HCV RNA病毒载量的FGN患者中给予有效的抗病毒治疗后，其蛋白尿得到明显改善；Normand G等报告了一例临床表现为肾病综合征，肾活检确诊为FGN的50岁男性胆管癌患者，在接受了经皮微波消融术有效治疗肝胆肿瘤后，其蛋白尿得到完全缓解[9]。
参考文献：
[1] Nasr SH, Fogo AB. New developments in the diagnosis of fibrillary glomerulonephritis.Kidney Int. 2019;96(3):581-592.
[2] Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(4):775-784.
[3] Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, Sacchi G, Appel GB, D'Agati VD. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int. 2003;63(4):1450-1461.
[4] Maroz N, Reuben S, Nadasdy T. Treatment of fibrillary glomerulonephritis with use of repository corticotropin injections. Clin Kidney J. 2018;11(6):788-790.
[5] Collins M, Navaneethan SD, Chung M, et al. Rituximab treatment of fibrillary glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2008;52(6):1158-1162.
[6] Javaugue V, Karras A, Glowacki F, et al. Long-term kidney disease outcomes in fibrillary glomerulonephritis: a case series of 27 patients. Am J Kidney Dis. 2013;62(4):679-690.
[7] Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, Sacchi G, Appel GB, D'Agati VD. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int. 2003;63(4):1450-1461.
[8] Mallett A, Tang W, Hart G, et al. End-Stage Kidney Disease Due to Fibrillary Glomerulonephritis and Immunotactoid Glomerulopathy - Outcomes in 66 Consecutive ANZDATA Registry Cases. Am J Nephrol. 2015;42(3):177-184.
[9] Normand G, Jolivot A, Rabeyrin M, et al. Paraneoplastic fibrillary glomerulonephritis associated with intrahepatic cholangiocarcinoma: When diagnosis of a rare kidney disease leads to successful hepatic cancer treatment. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017;41(1):e8-e11.
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（来源：《肾医线》编辑部）
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