常染色体隐性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）是一种严重的原发于肾脏和胆道的囊性病变的典型早期表现形式，发病率为1/20 000，主要特征是肾脏纺锤形扩张和先天性肝纤维化。一般在婴儿期即有明显表现，50%患儿在出生后数小时至数天内死于呼吸衰竭或肾衰竭，能度过新生儿期的患者，50%~80%在15岁前能保持正常肾功能。

01、发病机制

所有典型的ARPKD都是由单基因PKHD1突变引起，该基因定位于第6号染色体短臂2区1带（6p21），编码蛋白产物fibrocystin/polyductin复合物（FPC）包含一个跨膜区和一个胞内C-末端尾。FPC部分集中在肾脏上皮细胞的初级纤毛和中心体中，该蛋白含4074个氨基酸残基，相对分子质量447kD，是一种跨膜蛋白，大部分位于细胞外，只有一个跨膜区和很小的胞质尾。ARPKD表明，FPC介导集合管和胆管的终极分化。然而，大量亚型的功能尚不明确，同时ARPKD广泛多变的临床表现可能部分与特定的PKHD1突变导致的不同的剪切变异体及其数量相关[1,2]。

02、病理

ARPKD通常在胚胎期即已发生，而肾脏囊性病变可出现在正常的发展过程中。肾小管异常主要包括集合管的梭形和囊状扩张。显微解剖学研究已经排除肾小管阻塞为其主要发病机制的可能。而原发性胆管结构持续进行性向门静脉纤维化转变，其余肝实质正常发育，胆管重建障碍伴随门静脉分支异常导致的组织病理学改变被称为先天性肝纤维化。肾脏病变的严重程度常与肝脏病理改变成反比，即肾脏病变重者肝脏病变轻，反之亦然，多数患者以肾脏病变为主。双侧肾脏受累，病理表现与发病年龄有关。新生儿起病者，肾脏可为正常大小的10倍，但仍保持蚕豆状外形。肾脏内布满微囊肿，组织学检查发现囊肿为扩张的集合管，少数远端小管和髓袢升支也出现扩张。肾小球数量和形态基本正常。肝脏损害是弥漫型的，但仅限于门脉系统，肝功能基本正常。肝脏门脉系统和小叶间胆管纤维化，年龄大的患者门脉纤维化程度通常较重[3]。

常染色体隐性多囊肾是与先天性肝纤维化相关的肾囊肿疾病中的一种，因此这些疾病被定义为肝肾纤维囊性病。初级纤毛在ARPKD和其他肝肾纤维囊性病的发病中起了重要作用，因纤毛中心体复合物的功能障碍为一系列包括肾囊肿疾病在内的疾病的基础，所以将这一类疾病定义为更为广义的纤毛疾病。

03、临床表现

ARPKD发病年龄不同，临床表现多样，大多数病例在母体子宫内或刚出生时即可诊断。严重受累的胎儿肾脏显著增大，并可伴随羊水减少、膀胱内无尿，可有特征性面容、四肢脊柱畸形和肺发育不全，而这些新生儿通常在出生时因严重的肺功能发育不全而难以存活。尽管肾脏最常受累，但是肾功能减退极少是新生儿死亡的原因。据报道，存活满1个月的新生儿期5年平均生存率为85%~90%，而发病率和致死率高多是因为门管区增生和纤维化导致的严重系统性高血压、肾损伤和肾内高压。高血压通常在最初几个月即出现，并影响到70%~80%的患者。ARPKD患者尿液的稀释和浓缩功能障碍，新生儿因自由水排泄障碍而发生低钠血症。同时，肾脏排酸减少，但是代谢性酸中毒并不是ARPKD特征性的临床表现。回顾性研究报道ARPKD患者脓尿的发生率和以尿培养证实的尿路感染有所增加。出生后6个月内的ARPKD婴儿可因肾脏发育成熟出现暂时性的肾小球滤过率改善，80%存活婴儿可成长至15岁以上，表现为肾小管功能障碍和进行性肾功能减退，常伴有高血压。通常血肌酐值超过2.2mg/dl（200μmol/L）的患儿5年可发展至终末期肾病。儿童期或者成年后发病的患者，高血压为其主要的临床表现，并伴有肝脾肿大和胃-食管静脉曲张出血及脾亢导致的血小板减少、贫血和白细胞减少。起病较晚者，常以肝脏受累为主，有时为最突出的临床表现。肝脏疾病并发症包括门静脉高压症、急性细菌性胆管炎等，肝功能多正常。其他相关的症状包括生长受限，以及少见的内血管瘤，但机制尚不明确[4,5]。

04、实验室和辅助检查

（一）影像学检查

超声检查是最常用的初筛和产前诊断方法。ARPKD属于肝肾纤维囊性疾病，大部分胎儿和新生儿超声检查发现扩大及回声增强的肾脏。在子宫内ARPKD肾脏显示强光团和随着强光团增加而减少的皮质延髓，超声下可看到数组径向扩张的集合管。严重病例孕12周就出现羊水减少、膀胱空虚；大部分患者在婴儿期或儿童期出现特征性表现：肾脏体积增大，皮髓质回声增强，肾脏集合系统显示不清，肾脏与周围组织分界模糊；成年患者肾脏超声表现有所改变：肾脏体积可能正常，但可见小于1.5cm的多发囊肿。皮髓质分界模糊，扩张的集合管壁反射超声而使皮质回声增强。肝脏超声检查也具有诊断价值。静脉肾盂造影表现为肾盏、肾盂及输尿管显影迟缓，造影剂聚集在扩张集合管内使肾脏呈放射条纹状改变，这种改变可在注射造影剂后持续24小时。CT和磁共振也是常用的检查手段，磁共振胆管造影能发现超声漏检的病变，但不适于3岁以下患儿。

（二）基因检测

基因检测可作为临床诊断工具，PKHD1作为ARPKD主要识别基因，目前突变检出率约80%~87%，但由于PKHD1突变形式多样，大部分患者为复合杂合子，且部分家系PKHD1基因不存在缺陷，单纯依靠检测突变基因来明确诊断或进行产前咨询比较困难。

05、治疗

近年来，新生儿机械通气和其他支持措施的提高使得ARPKD新生儿的生存期明显改善。对于围生期患儿，控制血压为主要问题，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、肾上腺素能受体拮抗剂和利尿剂均是有效的降压药。考虑到尿浓缩功能的相对缺陷，对于脱水期间出现发热、呼吸急促、恶心、呕吐或腹泻等症状的ARPKD应予密切监测。对于有严重多尿症的患儿，噻嗪类利尿剂可作用于远端肾单位而减少溶质和水的吸收。同时，应密切监测酸碱平衡，必要时可予补充碳酸氢钠治疗。另外，对于ARPKD患者，密切监测门静脉高压是必要的，当发生食管-胃底静脉曲张破裂出血可能危及生命时，需要及时、有效的治疗。而脾大常伴有脾功能亢进，导致贫血、白细胞和血小板减少。研究表明，血小板计数联合腹部超声（评估肝脏和脾脏大小）和多普勒血流研究对评估门静脉高压的严重程度提供了可靠的替代指标。出现门静脉高压者，治疗原则与其他病因导致的门静脉高压相同，门腔分流、脾肾分流能有效降低门脉压力，但手术风险明显高于一般患者。脾切除能纠正血液系统异常，但降低了患者的免疫功能，易并发感染，所以脾切除术很少是必要的。不明原因的发热伴或不伴有转氨酶升高提示细菌性胆管炎可能，需行评估，必要时行经皮肝活检以明确诊断，并予积极的抗生素治疗。对肾衰竭合并复发性胆管炎或门静脉高压并发症（如反复静脉曲张导致出血、难治性腹水、肝肺综合征等）的患者，肝肾联合移植是合适的治疗方法。此外，先天性胆管扩张综合征患者也可考虑肝移植[7,8]。

06、预后

ARPKD发病时间与疾病预后相关，新生儿期起病的病情相对较重，肾脏病变严重的患儿常在新生儿期死于肺发育不良，肾脏病变较轻而能度过新生儿期的患儿在几年至数十年内逐渐发展为肾功能不全或肾衰竭，成人常染色体隐性多囊肾病肾衰竭进展缓慢，少数患者的肾功能可保持正常。及时、有效的对症治疗能大大改善ARPKD患者的远期预后。

参考文献
[1] Bergmann C. Genetics of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease and Its Differential Diagnoses. Front Pediatr. 2018;5:221.
[2] Goggolidou P, Richards T. The genetics of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease (ARPKD). Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022;1868(4):166348. 
[3] Cordido A, Vizoso-Gonzalez M, Garcia-Gonzalez MA. Molecular Pathophysiology of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6523. 
[4] Hartung EA, Guay-Woodford LM. Autosomal recessive polycystic kidney disease: a hepatorenal fibrocystic disorder with pleiotropic effects. Pediatrics. 2014;134(3):e833-e845.
[5] Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Swanson K. Autosomal recessive polycystic kidney disease. Am J Obstet Gynecol. 2021;225(5):B7-B8. 
[6] Burgmaier K, Broekaert IJ, Liebau MC. Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: Diagnosis, Prognosis, and Management. Adv Kidney Dis Health. 2023;30(5):468-476. 
[7] Liebau MC. Early clinical management of autosomal recessive polycystic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2021;36(11):3561-3570.