编者按

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，约30%~40%的患者在诊断后20~30年内会发展为终末期肾病（ESKD）。肾脏红细胞管型（RBCC）在各种形式的肾小球肾炎中经常被观察到，它被认为是肾小球损伤的指标，通常与肉眼血尿同时出现。然而，RBCC在IgA肾病患者肾病进展中的作用尚不明确。

近期，由北京大学第一医院研究团队开展的一项研究探讨了肾活检中RBCC与IgA肾病（IgA肾病）进展之间的关系。通过对1425例北京大学第一医院IgA肾病队列（PKU-IgA肾病）和279例TESTING试验中的患者进行分析，研究发现RBCC在IgA肾病中较为常见，并且与更活跃的肾小球病变和更好的肾脏预后相关，尤其是在接受免疫抑制治疗（IST）的患者中。这些发现提示RBCC可能是反映IgA肾病患者疾病进展和治疗反应的病理标志物，值得进一步研究和关注。

一、研究背景及目的

既往研究对RBCC与肾病进展的关系存在争议。一些研究表明RBCC比例较高与肾预后较差相关，而另一项研究发现，无论RBCC水平如何，存在RBCC病变的患者比没有这些病变的患者长期预后更好。

因此，北一大这项研究旨在通过大型密切监测的队列，调查RBCC在IgA肾病中的患病率及其在肾病进展中的作用，并通过随机对照试验进行验证。

二、研究方法及流程

（一）研究设计与参与者

PKU-IgA肾病数据库包含了2003~2020年间在北京大学第一医院注册的1995例IgA肾病患者。主要纳入标准是经肾活检确认的原发性IgA肾病患者，并且至少随访12个月。排除标准包括继发性IgA肾病、年龄<18岁、肾活检时估算肾小球滤过率（eGFR）≤15 ml/min/1.73 m2等。

TESTING试验是IgA肾病领域评估激素疗效的最大的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入503例包括379例中国患者在内的原发性IgA肾病高风险患者，并随机分配到仅支持治疗组或额外使用甲强龙组。

（二）临床数据与定义

基线变量包括年龄、性别、高血压病史、血压、前驱感染、血尿、24小时尿蛋白排泄量、血清肌酐和MEST~C评分等。药物使用情况在随访期间收集，包括肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASi）和糖皮质激素及其他免疫抑制剂（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A和来氟米特）。

RBCC：是指肾小管腔内存在压缩的红细胞（完整或退化），通常与肾小管损伤以及肾小管上皮的扁平化/压缩相关。RBCC阳性定义为在肾小管内至少识别出一个管型。

肉眼血尿通过尿液颜色变红、变黑或呈深棕色来识别。镜下血尿分为四个等级：<3、3~20、21~50和>50个红细胞/高倍视野（HPF）。

时间平均蛋白尿定义为每6个月计算一次平均蛋白尿的平均值。

免疫抑制治疗（IST）：使用糖皮质激素或激素联合其他免疫抑制剂，无论使用持续时间或剂量如何。在TESTING试验中，IST指的是口服甲强龙。

三、研究结果与分析

（一）RBCC的患病率及患者特征

在PKU-IgA肾病的1425例患者和TESTING试验的279例患者中，分别有37%（529/1425）和28%（78/279）的患者存在RBCC。

PKU-IgA肾病患者中，RBCC患者更可能是女性，平均动脉压（MAP）较低，前驱感染、肉眼血尿、血尿程度（>20个红细胞/HPF）和尿RBCC的检出率在活检时高于无RBCC患者。RBCC患者内皮增生E1病变和新月体形成C1/2病变的患病率较高，而节段性硬化S1病变和肾小管萎缩/间质纤维化T2病变的患病率较低。

TESTING试验参与者中，RBCC患者的蛋白尿较低，C1/2病变的患病率较高，S1病变的患病率较低。

（二）肾脏预后分析

在PKU-IgA肾病中，中位随访54个月后，RBCC患者中22%（119例）和无RBCC患者中29%（260例）达到了复合肾脏终点（P=0.009）。Kaplan-Meier曲线分析显示RBCC患者比无RBCC患者预后更好（Log-rank P=0.052）。在调整相关因素后，RBCC与肾脏疾病进展风险呈显著负相关（HR 0.79；95%CI：0.63~0.99；P=0.038）。使用线性混合效应模型，RBCC患者与无RBCC患者之间eGFR变化的显著差异为每年0.78 ml/min/1.73 m2。

在TESTING试验中，中位随访57个月后，RBCC患者中33%（26例）和无RBCC患者中48%（96例）达到了复合肾脏终点（P=0.041）。Kaplan-Meier曲线分析显示RBCC患者比无RBCC患者预后更好（Log-rank P=0.045）。单变量分析显示RBCC与复合肾脏终点相关（HR 0.64；95%CI：0.42~0.99；P=0.047）。然而，在多变量Cox分析中未观察到统计学显著差异。RBCC患者与无RBCC患者之间eGFR变化的显著差异为每年1.90 ml/min/1.73m2。

（三）亚组分析

进一步进行的探索性亚组分析评估了RBCC在不同亚组中对复合肾脏终点的影响。包括年龄、性别、蛋白尿和MEST-C评分在内的变量并未明显改变RBCC与肾脏结局之间的关联（交互作用P值均>0.05）。然而，在评估期间肾功能较好（eGFR≥60ml/min/1.73 m2）的患者和接受IST的患者中，RBCC与肾脏进展的关联显著更强（交互作用P值分别为0.033和0.001）。

（四）接受IST治疗患者的预后价值

在PKU-IgA肾病中，接受IST的RBCC患者与无RBCC患者的特征相当。随访结束时，有RBCC的患者中有27%（54例）和无RBCC的患者中有46%（152名）达到了复合肾脏终点（P<0.001）。Kaplan- Meier曲线分析显示，接受IST的RBCC患者比无RBCC患者预后显著改善（Log-rank P<0.001）。在调整相关因素后的多变量Cox回归分析中，RBCC是接受IST患者的结局的独立预测因子（HR 0.56；95%CI：0.40~0.77；P<0.001）。

在TESTING试验中，接受IST的RBCC患者与无RBCC患者的特征相当。随访结束时，RBCC患者中有28%（11例）和无RBCC患者中有42%（45例）达到了复合肾脏终点（P=0.171）。Kaplan- Meier曲线分析显示，接受IST的RBCC患者比无RBCC患者有改善预后的趋势（Log- rank P=0.24）。然而，在单变量Cox回归中，RBCC并不是肾脏结局的独立因素（HR 0.67；95%CI：0.35~1.31；P=0.242）。

四、讨论

该研究通过大型单中心队列研究系统评估了IgA肾病中RBCC与肾脏疾病进展之间的关系，并通过严格的随机对照试验进一步验证。研究发现，在IgA肾病患者中，RBCC较为常见，并且与更严重的血尿、更活跃的肾小球病变和更少的慢性病变以及更好的肾脏预后相关，尤其是在接受IST的患者中。这些发现提示，在临床实践中，RBCC可能是一个有价值的标志物，有助于指导治疗干预。

然而，研究也存在一些局限性，如选择偏倚的可能性、无法比较血尿或尿红细胞管型（uRBCC）与肾RBCC的预后价值等，这些都需要在未来的独立病理学家和其他种族患者中进行验证，以确认其稳健性和适用性。

五、结论

肾活检中的RBCC在IgA肾病患者中较为常见，并且与更活跃的肾小球病变、更少的慢性病变和更好的肾脏预后相关，特别是在接受IST的患者中。RBCC与IST之间存在显著的交互作用，使其在临床实践中具有重要的指导治疗干预的价值。这些发现仍需在其他人群中进行验证，如果得到证实，RBCC可能会被纳入未来牛津分类的修订版。其潜在机制可能与肾小管的保护机制有关。因为红细胞管型的形成与尿调节蛋白的表达相关，而这种蛋白能够降低红细胞对肾小管的毒性作用，从而减少肾小管损伤。

参考文献：Yao YX, et al. Nephrol Dial Transplant . 2025 Feb 5: gfaf023.