编者按：补体系统激活在IgA肾病（IgAN）的肾小球炎症中起重要作用。HRS-5965是一种新型、选择性补体因子B（CFB）小分子抑制剂，在多种物种中对CFB酶活性和补体替代途径（AP）激活具有显著抑制作用。在一项针对健康志愿者和肾损伤患者的Ⅰ期研究（NCT05505955）中，HRS-5965显示出良好的安全性和耐受性。此外，HRS-5965表现出非线性药代动力学特征。由于HRS-5965主要不经肾脏排泄，严重肾功能不全患者与健康受试者之间的药物暴露量无显著差异。基于这些发现，北京大学第一医院肾内科牵头全国多个中心进一步开展了HRS-5965的Ⅱ期临床研究，研究结果近日在第62届欧洲肾脏协会（ERA）大会上以摘要形式发表。

这项研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究（NCT06137768），纳入了接受包括充分肾素-血管紧张素系统阻断在内的最佳支持治疗至少12周的原发性IgAN患者。符合条件的患者按1:2:2:2的比例随机分配，接受25、50、75 mg HRS-5965或安慰剂治疗，每日两次（bid）。主要终点为第12周时24小时尿蛋白与肌酐比值（24-UPCR）相对于基线的比率。次要终点包括24小时尿蛋白排泄量（24-UPE）比率、UPCR比率、尿白蛋白与肌酐比值（UACR）比率、估计肾小球滤过率（eGFR，采用CKD-EPI2009方程）较基线的变化、每次临床访视时的AP活性，以及研究期间的安全性特征。

结果

共有111例患者被随机分组，其中78例患者进入HRS-5965组，33例患者进入安慰剂组。

在第12周时，HRS-5965 25、50和75 mg组的24-UPCR（g/g）较基线的变化分别为-27.9%、-30.7%和-39.5%，而安慰剂组为-2.9%（分别为P=0.0501、0.0056和0.0002）（图1）。

此外，HRS-5965 25、50、75 mg组和安慰剂组的24-UPE较基线的变化分别为-31.3%、-32.4%、-44.4%、-3.2%；UPCR较基线的变化分别为-31.4%、-36.9%、-40.0%和3.8%。UACR较基线的变化分别为-32.0%、-39.8%、-40.8%和5.7%。

HRS-5965 25、50和75 mg组及安慰剂组的eGFR较基线的变化分别为-0.84、2.74、4.26和1.41 ml/（min·1.73m2）。

总体而言，尿蛋白的减少呈数值上的剂量依赖性，且短期观察到eGFR升高。随着HRS-5965剂量的增加，对AP活性的抑制作用增强。根据谷浓度数据汇总，25、50和75 mg组的AP活性约为基线活性的56%、29%和15%。

在安全性方面，大多数治疗中出现的不良事件（TEAEs）为轻度或中度。HRS-5965组和安慰剂组的TEAEs发生率无显著差异（62.8% vs. 78.8%）。HRS-5965总体治疗组中，发生率≥5%的TEAEs（与安慰剂组相比）包括上呼吸道感染（14.1% vs. 15.2%）、高尿酸血症（7.7% vs. 3.0%）、尿路感染（6.4% vs. 12%）、中性粒细胞计数升高（5.1% vs. 3.0%）、白细胞计数升高（5.1% vs. 3.0%）和贫血（5.1% vs. 6.1%）。未报告导致治疗中断或严重不良事件的与治疗相关的不良事件。

结论

与作用机制一致，HRS-5965在12周时与安慰剂相比，可使IgAN患者的蛋白尿出现具有临床意义的减少。这表明HRS-5965可能降低慢性肾脏病进展的风险。这些结果强化了选择性AP抑制剂的治疗依据，并进一步支持在治疗IgAN的Ⅲ期临床试验中对HRS-5965进行评估。

图1. 第12周时各治疗组24小时UPCR自基线的百分比变化