编者按：维也纳当地时间6月5日，在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA2025）的最新突破性临床试验Ⅰ专场，美国休斯敦贝勒医学院肾病科Wolfgang Winkelmayer教授报告了“Ⅺ因子抑制剂MK-2060预防血液透析患者动静脉移植物血栓形成的2b期疗效与安全性试验”的最新结果。

终末期肾病（ESKD）患者通过动静脉移植物（AVG）进行血液透析时，血栓事件风险较高，常导致血管通路失效，以及因血栓性心血管事件增加发病率和死亡率。尽管抗凝治疗可减少血栓并发症，但现有疗法显著增加出血风险，而ESKD患者因尿毒症相关血小板和内皮功能障碍、抗凝剂量调整困难等多重因素，风险可能更高。XI因子（FXI）抑制提供了一种新型抗凝策略，相较其他机制具有更优的安全性。本研究旨在评估新型FXI/FXIa双抑制剂单克隆抗体MK-2060在预防AVG血栓事件中的有效性和安全性，将其作为接受血液透析的ESKD患者广泛血栓风险的替代指标。

方法

本研究为随机、平行组、安慰剂对照、双盲、事件驱动的跨国2期研究（NCT05027074），比较MK-2060与安慰剂在ESKD患者中的疗效与安全性。研究设计见图1。成年患者需通过功能正常的AVG接受慢性血液透析至少4周，按1:1:1随机分配，在常规透析期间每周静脉输注6 mg、20 mgMK-2060或匹配安慰剂。主要终点为AVG血栓形成，研究持续时间为事件驱动，目标为判定171例阳性事件，之后对所有参与者进行3个月的停药随访。试验设计旨在检测各MK-2060组相较安慰剂组首次AVG血栓形成率降低40%的相对风险，计划采用分层检验方法，首先比较高剂量组与安慰剂组。主要安全性终点为根据国际血栓与止血学会标准判定的首次大出血或临床相关非大出血事件发生时间。探索性终点包括首次主要血栓性心血管事件发生时间，以及活化部分凝血活酶时间和FXI活性的药效学评估。

图1. 研究设计

结果

研究于2021年9月29日开始入组，共随机分配506例患者（表1）。本次分析的最终数据截至2025年3月19日。参与者的初步基线特征总体反映了透析人群的特点：平均年龄超过60岁，男女入组人数接近相等（51.6%为女性），白人占比（55.1%）略高，约70%的患者来自美国；平均透析时间超过5年，AVG平均放置时间为2.8年，33%的参与者既往有当前AVG血栓形成史；约36%的参与者每日服用小剂量阿司匹林，58%合并糖尿病，20%有冠状动脉疾病史。

表1. 基线特征

1.XI因子活性变化与临床疗效分析

在Ⅺ因子活性较基线的百分比变化方面，符合预期结果。MK-2060 6 mg组Ⅺ因子活性较基线略有降低，而20 mg组则呈现显著抑制效果，治疗期间至24个月时，Ⅺ因子活性中位抑制率达到94%。

2.主要终点：至首次AVG血栓形成时间

研究的中位随访期为16.6个月。结果显示，安慰剂组的终点事件发生速度略快，事件发生率为30次/100人年，低于试验设计初期效能计算中假设的67次/100人年，导致试验持续时间延长以积累预设的171例事件。两个MK-2060治疗组的事件率均低于安慰剂组：20 mg组为23.80次/100人年，6 mg组为22.98次/100人年，但风险比（HR）为0.87，P值0.46，未达到统计学显著性（图2）。根据分层检验策略，由于高剂量组未显示显著差异，未能继续进行后续统计学检验。

图2. 主要疗效结果：至首次平均血栓事件时间（ITT人群）

敏感性分析中，对最后一剂后90天的患者进行截尾处理，结果显示高剂量组HR为0.81，低剂量组HR为0.84，置信区间均包含无效值（图3）。

图3. 治疗过程中首次发生AVG血栓事件的时间（至最后一次服药后90天）

3.次要终点与探索性结局

次要终点分析显示，AVG血栓事件总发生次数（含首次及后续事件）在安慰剂组更高（42~43次/100人年），但HR为0.91，置信区间较宽且包含无效值，与主要分析结果一致（表2）。探索性终点——首次主要血栓性心血管事件的Kaplan-Meier曲线显示，安慰剂组事件率为8次/100人年，HR 1.13（图4），95%置信区间包含无效值，结合6 mg组数据，未观察到心血管事件疗效的间接信号。

表2. 次要疗效结果：首次和复发的AVG血栓事件（ITT人群）

图4. 探索性结果：至首次重大血栓性心血管事件的时间（ITT人群）

3.安全性与治疗中断情况

治疗中断率较高，且MK-2060高剂量组略高于其他组。中断原因包括不良事件（各组发生率约17%）、死亡（20 mg组24例，安慰剂组25例）、肾移植及患者自主退出等。

主要安全性终点显示（图5），20 mg组首次大出血或临床相关非大出血事件发生率显著高于其他组，事件率为14次/100人年，HR 1.74，置信区间不包含无效值。出血事件以血管通路相关为主（20 mg组24例），多为非严重出血（如拔管后出血延长）。排除非严重出血后，总出血事件发生率降至8.8次/100人年，HR降至1.31，置信区间变宽。不良事件总体发生率极高（20 mg组95%），但严重不良事件与治疗相关的比例较低，死亡病例在各组间无显著差异。

图5. 主要安全结果：至首次ISTH或CRNM出血事件的时间

结论

在这项针对需通过AVG进行血液透析的终末期肾病（ESKD）患者的2b期试验中，尽管MK-2060显著降低Ⅺ因子活性，但与安慰剂相比未显著减少AVG血栓形成时间，且与出血风险增加相关（主要由非严重血管通路出血驱动）。AVG血栓形成率低于预期，导致试验持续时间延长以达到预设终点事件数，这使得更多患者因死亡或肾移植等竞争事件退出，且较长的试验持续时间也导致治疗中断率升高。因此，可能需要进一步研究以明确Ⅺ因子抑制在ESKD血液透析患者中的作用及无效性原因。