编者按：中草药及民间偏方因应用广泛，潜在肾毒性风险常被忽视。马兜铃酸是典型肾毒性物质，可直接损伤肾小管上皮细胞，诱发急性肾小管坏死及肾间质纤维化，起病隐匿且进展迅速，易短期内进展为急性肾损伤甚至终末期肾病。临床中需高度警惕不明中草药、自制偏方的用药史，结合肾功能、尿液指标及影像学检查早期甄别病因，及时停药并干预，延缓肾损伤进展。本文结合一例服用偏方朱砂莲诱发马兜铃酸肾病、快速进展为重症急性肾损伤的典型病例，展开临床诊疗分析与经验总结。

一.病历摘要

男性，43岁。主诉：恶心、呕吐10天，腰酸伴少尿5天。患者10天前自诉因“慢性胃炎”服用偏方“朱砂莲”10 g，每天2次，共3天后出现持续性恶心、呕吐，呕出物为胃内容物，无血样及咖啡样液体，无发热、腹痛；有腹泻一次，为黄稀便，停药后症状缓解。5天前患者出现腰酸，右侧明显，并伴有尿量急剧减少，就诊于当地医院，查血肌酐338 μmol/L，尿蛋白（+++），尿红、白细胞均阴性；当地医院考虑“胃肠道感染、急性肾损伤”，给予头孢菌素类抗生素（具体不详）及碳酸氢钠静滴治疗2天，复查血肌酐上升到569 μmol/L。4天前转来我院急诊查血肌酐825 μmol/L，继续复查血肌酐上升至1148 mol/L，立即行右股静脉深静脉置管并行紧急血液透析治疗，现为进一步诊治收入院。

既往史：痛风病史12年，疼痛明显时服用非甾体抗炎药。1年前胃镜发现浅表性胃炎。幼时“急性肝炎”史，已治愈。

个人史：饮酒史10年，每日250~400 g白酒。

入院查体：T 36.7℃，P 55次/分，R 19次/分，BP 156/93 mmHg。神志清，对答切题，自主体位，呼吸平稳。双侧瞳孔等大等圆，直接及间接对光反射均正常，球结膜轻度水肿，巩膜无黄染。全身皮肤未见明显皮疹，浅表淋巴结未及肿大。颈软，颈静脉充盈，肝颈反流征阴性。双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统（-）。

辅助检查：

肾功能： BUN 30.20 mmol/L，Cre 1351.0 μmol/L，尿酸439.00 μmol/L。血常规：WBC 6.54×109/L，N% 82.6%，Hb 118 g/L，PLT 145×109/L。肝功能：TP 56.8 g/L，Alb 33.5 g/L，ALT 4U/L，AST 14 U/L，TBil 4.5 μmol/L；C-反应蛋白2.23 mg/L；红细胞沉降率33 mm/h；降钙素原0.31 ng/ml。血气分析：pH 7.362，HCO3- 21.1 mmol/L。电解质：钠134.50 mmol/L，氯93.70 mmol/L，钾2.81 mmol/L。糖代谢：空腹血糖5.89 mmol/L，糖化血红蛋白5.5%。粪常规：隐血试验阴性，转铁蛋白阴性。血脂：TG 2.58 mmol/L，TC 4.01 mmol/L，LDL-C 2.60 mmol/L。铁代谢：血清铁19.3 μmol/L，总铁结合力41.56 μmol/L，铁蛋白571.20 μg/L。磷、钙、镁、iPTH：磷2.52 mmol/L，钙1.93 mmol/L，镁1.04 mmol/L，甲状旁腺激素114.4 pg/ml。D-二聚体、出凝血系列：PT 9.40s，APTT 23.6s，D-二聚体0.77 DDUμg/ml。肌钙蛋白0.02 ng/ml；B型钠尿肽202.0 pg/ml；肌酸激酶52 U/L。甲状腺功能：游离T3 1.77 pmol/L，游离T4 10.00 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）0.74 mIU/L。Coombs试验： 阴性。抗核抗体组合： 阴性。类风湿相关检测：阴性。ds-DNA：阴性。补体： 阴性。乙肝、丙肝、戊肝、HIV抗体、TPPA：阴性。肿瘤指标：CA724 11.50 U/ml，CYFRA（211）5.55 ng/ml，余阴性。血液轻链： 阴性。蛋白电泳： 阴性。免疫固定电泳： 未见单克隆条带。ANCA：阴性。抗GBM：阴性。

肾脏输尿管膀胱超声： 双肾损害图像（右肾107 mm×44 mm，左肾119 mm×49 mm，肾实质与集合系统分界欠清）；双侧输尿管未见明显异常；膀胱充盈差，膀胱内壁显示不清。心电图： ①窦性心动过缓；②左心室高电压；③T波改变（Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5、V6低平或倒置）。肾动、静脉、双侧下肢动、静脉、颈动脉超声： 均未见明显异常。甲状腺、颈部淋巴结、甲状旁腺超声： 未见明显异常。肝、胆、胰、脾超声： 未见明显异常。胸部HRCT： 两肺下叶渗出，两侧少量胸腔积液，心影饱满；心包隐窝低密度灶，囊肿？请结合相关检查。

初步诊断：慢性肾脏病急性加重；痛风。

二.诊疗过程及诊断思路

患者为中年男性，因“恶心、呕吐10天，腰酸伴少尿5天”入院。病程中服用中草药“朱砂莲”后出现持续性恶心伴呕吐，后出现腰酸，短期内尿量急剧减少、血肌酐进行性升高。泌尿系超声显示双肾损害图像、肾实质与集合系统分界欠清。既往痛风病史12年。目前患者以“急性肾损伤”为主要疾病特征，下一步还需完善哪些检查？如何进行病因诊断与治疗？

急性肾损伤（AKI）根据病因发生部位不同可分为三大类： 肾前性、肾性和肾后性。

（1）肾前性AKI：最常见，主要由肾脏血流灌注不足所致，常见病因包括有效血容量不足、心排量降低、全身血管扩张、肾动脉收缩及肾自主调节反应受损等。该患者无严重的液体丢失，入院时血压为156/93 mmHg，故暂不考虑肾前性AKI。

（2）肾后性AKI：双侧尿路梗阻或孤立肾患者单侧尿路梗阻时，肾皮质大量区域出现无灌注或低灌注状态，GFR将逐渐降低，导致肾后性AKI的发生。该患者泌尿系超声未显示梗阻，故可排除。

（3）肾性AKI：主要由肾小管、肾间质、肾血管和肾小球性疾病导致的肾实质损伤。肾小管性AKI的常见病因是肾脏缺血或肾毒性物质损伤肾小管上皮细胞，包括外源性毒素，如生物毒素、抗生素、对比剂、肾毒性药物等，以及内源性毒素如血红蛋白、肌红蛋白等，可引起急性肾小管坏死。该患者服用的“朱砂莲”主要含马兜铃酸，而短期内大量服用含马兜铃酸的药物可直接损伤肾小管上皮细胞，导致急性肾小管坏死，引发马兜铃酸肾病。因此结合该患者病史、体格检查、实验室检查及辅助检查，将该患者的病因诊断聚焦于马兜铃酸肾病，行肾穿刺活检病理检查可进一步协助诊断。

进一步检查：由于患者持续无尿，目前1周3次血液透析，透析后肌酐>1000 μmol/L，且家属及患者有顾虑，未进行肾活检明确病理类型。

住院期间规律行血液透析支持治疗。入院2周行腹膜透析管置入术，并于6天后开始腹膜透析。同时给予黄芪助肾脏修复，包醛氧淀粉肠道排毒，碳酸钙降磷，重组人促红素促红，碳酸氢钠纠酸，非布司他降尿酸等综合治疗。住院期间无恶心、呕吐、腹泻等症状。治疗1月后出院，行持续不卧床腹膜透析CAPD。

最终诊断：急性肾损伤3期；AAN；慢性肾脏病；痛风。

三.病例分析

马兜铃酸（aristolochic acids，AAs）是广泛分布于世界各地的马兜铃属和细辛属等马兜铃科植物中的一类毒素。短期内大量服用含AAs的药物可直接对肾小管产生毒性作用，导致肾小管上皮细胞坏死，引发急性肾小管损伤；而长期小剂量服用该类药物可对肾小管上皮细胞产生慢性的持续损伤和肾血管病变，最终导致肾间质纤维化，统称为马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）。AAN患者泌尿系肿瘤的发生率显著升高，发病部位以输尿管或肾盂癌多见，少数为膀胱乳头状肿瘤。研究显示，AAN患者肿瘤的发生与摄入的AAN的累积量相关，累积量超过200g者，肿瘤恶变的危险性大大增加。根据肾脏损伤发展速度、临床表现及肾脏病理变化，AAN可分为急性AAN、慢性AAN和肾小管功能障碍型AAN[1,2]。

（1） 急性AAN：由于患者单次或在短期内服用大量含AAs的药物后引发的急性肾小管损伤。临床多表现为非少尿性急性肾衰竭，以肾小管功能损伤为主，尤其是近端肾小管损害突出，表现为糖尿、氨基酸尿、低渗尿，尿NAG酶、尿视黄醇结合蛋白明显升高，肾小管性酸中毒、低尿酸血症和低磷血症也较为常见。超声检查可显示双肾体积大小正常或增大。病理检查可发现急性肾小管坏死，严重者有肾小管基膜裸露，肾间质少或无炎细胞浸润，肾小管上皮细胞可见刷状缘脱落，部分病例可见肾小管上皮细胞胞质内碱性物质。除非存在原有肾小球疾病，一般肾小球无明显病变。

（2） 慢性AAN：大部分患者是由于长期服用含AAs的中成药或较长期服用含AAs的中药煎剂，体内聚集AAs而产生的慢性肾损伤，少部分病例是由急性AAN迁延发展所致。临床表现为肾功能进行性减退、贫血、高血压和肾小管功能损伤。超声检查显示双肾体积缩小，可出现不对称。其病理特点为无或少炎细胞浸润（寡细胞）的广泛肾间质纤维化，以皮质和髓质交界处明显，部分病例同时伴有肾间质血管病变和肾小球缺血性改变。

（3） 肾小管功能障碍型AAN：该类患者伴有明显的肾小管功能障碍，患者常首先以低钾性麻痹、肾小管性酸中毒和范科尼综合征为突出表现就诊。肾小管损伤虽常累及远端小管，但以近端肾小管功能障碍更为多见和更为严重。

结合患者服药史、临床表现及病理特点，同时排除其他原因造成的肾小管间质疾病，可诊断为AAN。AAN的治疗最主要的是及时停用含AAs的药物，同时纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，控制高血压及肾性贫血，纠正钙磷代谢紊乱、预防肾性骨病。对于已经进入终末期肾衰竭的患者，予以透析或肾移植。AAN患者预后较差，大多数患者的肾功能是不可逆转的。研究报道，AAN患者的2年肾脏生存率仅17%，明显低于其他类型的肾小管间质疾病。患者肾功能下降的速度可能与累积服药的剂量有关，少数患者肾功能进行性恶化，在一年内进入终末期；另有少部分急性AAN及表现为肾小管功能障碍型的患者在停药和积极治疗后肾功能可部分恢复或保持相对稳定；而绝大多数患者均呈慢性进展过程，肾功能缓慢恶化[3,4]。

参考文献
[1] Gökmen MR, Lord GM. Aristolochic acid nephropathy. BMJ. 2012;344:e4000. 
[2] Jadot I, Declèves AE, Nortier J, Caron N. An Integrated View of Aristolochic Acid Nephropathy: Update of the Literature. Int J Mol Sci. 2017;18(2):297. 
[3] Luciano RL, Perazella MA. Aristolochic acid nephropathy: epidemiology, clinical presentation, and treatment. Drug Saf. 2015;38(1):55-64. 
[4] Gökmen MR, Cosyns JP, Arlt VM, et al. The epidemiology, diagnosis, and management of aristolochic acid nephropathy: a narrative review. Ann Intern Med. 2013;158(6):469-477.