编者按：

糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病最常见且最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾病（ESRD）的主要病因。近年来，虚弱逐渐成为慢性肾脏病管理的重要关注点，但其究竟是DKD进展的结果，还是参与疾病发生发展的危险因素，目前仍缺乏高质量因果证据。近期一项发表在Renal Failure杂志的研究结果表明[1]，衰弱状态与糖尿病肾病相关肾脏并发症存在关联，正向孟德尔随机化分析提示衰弱可能存在潜在因果作用。衰弱可作为评估糖尿病肾病患者全身生理脆弱性的补充临床标志物。

虚弱已成为DKD综合管理的重要关注点

DKD是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，约40%的糖尿病患者会发生DKD，随着肾功能持续恶化，患者死亡风险显著增加，生活质量下降，并带来沉重的医疗负担。近年来，衰弱作为一种以生理储备下降、多系统功能减退及机体易损性增加为特征的综合征，逐渐成为慢性肾脏病领域的重要研究热点。已有研究发现，DKD患者更易发生衰弱，且衰弱与肾功能恶化及不良临床结局密切相关。

越来越多证据提示，衰弱与DKD可能存在共同的病理生理基础，包括慢性低度炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、肌少症及神经肌肉功能受损等。"肾性衰弱"概念的提出进一步强调，衰弱不仅反映全身生理储备下降，也体现了慢性肾功能损伤、代谢应激及多系统功能衰退的累积效应。相较于血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）等传统指标，衰弱能够更全面地反映患者整体健康状况和系统脆弱性。然而，目前尚不清楚衰弱究竟是DKD进展后的伴随表现，还是直接参与疾病发生发展的危险因素，二者之间的因果关系仍缺乏高质量证据。

由于传统观察性研究易受混杂因素、选择偏倚及反向因果的影响，难以明确衰弱与糖尿病肾病（DKD）之间的因果关系，本研究采用遗传学与真实世界临床研究相结合的双重研究设计。首先，通过双样本孟德尔随机化（MR）分析评估遗传预测的衰弱与2型糖尿病肾脏并发症之间的潜在因果关联，并结合多种敏感性分析验证结果的稳健性；随后，纳入100例维持性血液透析患者开展回顾性研究，对比DKD与非DKD终末期肾病患者的衰弱特征，并结合机器学习分析筛选与DKD相关的关键临床因素，从遗传学因果推断和临床表型分析两个层面系统评价衰弱在DKD相关肾脏并发症中的潜在作用。

研究结果：遗传学与真实世界研究共同支持虚弱与糖尿病肾脏并发症密切相关

MR分析共纳入14个独立SNP作为遗传工具变量，平均F统计量39.64（30.0～119.1），提示不存在弱工具变量偏倚。主要IVW分析显示，每增加1个标准差遗传预测虚弱指数，2型糖尿病肾脏并发症发生风险增加5.30倍（OR=5.30，95%CI：1.89～14.91，P=0.002）。Maximum likelihood分析（OR=5.63，95%CI：1.96～16.17，P=0.001）、Weighted median分析（OR=7.24，95%CI：1.83～28.73，P=0.005）、Penalized weighted median分析（OR=7.24，95%CI：1.86～28.14，P=0.004）、IVW radial分析（OR=5.31，95%CI：2.19～12.85，P=0.001）均获得一致结果，Weighted mode分析亦达到统计学意义（OR=9.10，95%CI：1.26～65.59，P=0.047），提示不同统计方法均支持虚弱与DKD相关肾脏并发症存在稳定关联。

敏感性分析进一步验证了结果的可靠性。Cochran's Q检验未发现明显异质性（Q=9.52，P=0.732）；MR-Egger截距分析（P=0.490）及MR-PRESSO全局检验（P=0.725）均未提示水平多效性。剔除3个潜在多效性SNP后，IVW分析结果依然具有统计学意义（OR=5.94，95%CI：1.66～21.24，P=0.006）。进一步采用多变量MR校正BMI及吸烟因素后，虽然效应值下降至OR=2.97（95%CI：1.23～7.17，P=0.015），但关联仍保持显著，提示虚弱对糖尿病肾脏并发症风险的影响并不能完全由肥胖或吸烟等因素解释。

真实世界研究同样获得了一致结果。在100例维持性血液透析患者中，DKD患者年龄明显高于非DKD患者（61.5±7.7岁vs.55.6±15.5岁，P=0.013），FRAIL评分显著升高[2.0（1.75～4.25）vs 1.0（0～2.0），P=0.003]，男性比例也更高（71.4%vs.48.6%），但差异未达到统计学意义（P=0.066）。多因素Logistic回归分析显示，在校正年龄、性别及透析龄后，FRAIL评分每增加1分，DKD相关风险增加41%（调整后OR=1.41，95%CI：1.07～1.90，P=0.016）；采用Firth惩罚回归分析后结果仍保持一致（OR=1.38，95%CI：1.06～1.82，P=0.016），进一步支持虚弱与DKD之间存在独立关联。

为进一步探索潜在机制，作者开展了功能富集及机器学习分析。共定位29个候选基因，包括SEMA3F、MAPK6、FOXP2、NCAM1、TMOD2、MST1R等，主要富集于神经肌肉功能、细胞骨架结合、微管结合、肌节、肌原纤维及细胞黏附分子等相关通路。SVM联合SHAP分析进一步发现，透析龄（Mean│SHAP│=0.145）是影响DKD分类最重要的因素，其次为握力（0.094）及身体活动（0.089）；女性患者中透析龄（0.085）、年龄（0.043）及身体活动（0.032）贡献较大，而男性患者则主要受跌倒史（0.185）及握力（0.126）影响，提示不同性别患者虚弱相关因素可能存在一定差异。

研究讨论：虚弱或不仅是疾病结局，更可能参与DKD发生发展

长期以来，虚弱一直被认为是慢性肾脏病晚期患者生理功能下降的表现，而本研究最大的创新之处在于，通过孟德尔随机化分析，在一定程度上突破了传统观察性研究无法排除反向因果的局限，为"虚弱可能参与糖尿病肾脏并发症发生发展"提供了遗传学证据支持。研究显示，遗传预测的虚弱与DKD相关肾脏并发症风险增加显著相关，且在多种MR分析及敏感性分析中均保持一致，即使进一步校正BMI和吸烟等混杂因素后，这种关联仍然存在。这提示，虚弱并不仅仅是疾病晚期功能衰退的表现，更可能代表一种全身系统脆弱状态，在DKD发生发展过程中发挥一定作用。

从生物学机制来看，虚弱与DKD之间具有较多共同的病理基础。长期高血糖可诱导慢性炎症、氧化应激及线粒体功能障碍，促进骨骼肌蛋白分解、肌少症及神经肌肉功能下降，而肌肉减少又可进一步加重胰岛素抵抗、炎症反应及代谢异常，形成恶性循环。近年来，越来越多研究提出"肾脏—肌肉轴"概念，认为慢性肾脏病不仅导致肾功能下降，同时通过尿毒症毒素蓄积、代谢性酸中毒、炎症因子持续激活等途径，引起骨骼肌萎缩和运动功能减退；反过来，肌肉功能下降又进一步影响代谢稳态和肾脏预后。本研究功能富集分析发现，候选基因主要富集于神经肌肉功能、细胞骨架及肌节等相关通路，而真实世界研究中握力、身体活动及跌倒史等功能指标的重要性，也从临床层面支持了这一观点。不过，作者也强调，目前相关结果仍属于探索性发现，尚不能证明明确的因果机制，未来仍需基础研究进一步验证。

本研究还提示，虚弱能够提供传统肾功能指标之外的重要信息。临床上，DKD风险评估主要依赖估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）及血糖控制等指标，但这些生化指标更多反映肾脏器官损伤程度，而难以全面评价患者整体生理储备及功能状态。虚弱则能够综合反映患者运动能力、营养状况、肌力、跌倒风险及机体应对应激能力，更贴近患者整体健康状况。因此，将虚弱作为DKD管理的重要补充指标，有助于识别传统指标难以发现的高风险患者，并为制定运动康复、营养支持、透析优化及综合管理策略提供依据。当然，本研究真实世界部分为单中心、小样本回顾性研究，MR分析主要基于欧洲人群GWAS数据，且缺乏糖尿病病程、HbA1c等关键变量，因此未来仍需开展大样本、多中心、前瞻性研究及双向MR分析，进一步明确虚弱与DKD之间的因果关系及其潜在机制。

指南与共识：虚弱评估或将成为DKD综合管理的重要方向

近年来，国际指南越来越强调CKD患者的整体健康管理。2024年KDIGO《慢性肾脏病评价与管理临床实践指南》提出[2]，CKD管理应采用以患者为中心的综合照护模式，在风险评估和治疗决策中充分考虑患者的年龄、合并症、功能状态、营养状况及患者意愿等因素，并针对老年及多病共存患者实施个体化管理。指南还指出，在肌肉量减少、虚弱或多种合并疾病患者中，可联合血清肌酐和胱抑素C估算肾小球滤过率，以提高肾功能评估的准确性。

与此同时，近年来关于老年CKD管理的综述进一步指出[3]，随着人口老龄化和CKD患者生存时间延长，虚弱已成为影响患者预后的重要临床综合征。临床管理除关注肾功能指标外，还应综合评估患者的功能状态、运动能力、营养状况及认知功能，并结合运动康复、营养支持及多学科管理等综合干预措施，以改善患者生活质量和长期预后。本研究从遗传学和真实世界临床两个层面进一步证实了虚弱与DKD相关肾脏并发症之间的密切联系，也为将虚弱纳入DKD综合管理提供了新的循证依据。

结语

本研究结合遗传学和真实世界临床证据，提示衰弱与糖尿病肾病相关肾脏并发症密切相关，并可能参与疾病发生发展。未来，衰弱有望作为DKD患者风险评估和综合管理的补充临床标志物，但仍需更大规模前瞻性研究进一步验证。

参考文献
1.Wu H, Lin J, Wu X, et al. Frailty index and type 2 diabetes with renal complications: insights from Mendelian randomization and retrospective observational study. Ren Fail. 2026;48(1):2687230.
2.KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(Suppl 4):S1-S150.
3.Park Y, Kim H, et al. Management of Elderly Patients with Chronic Kidney Disease. Yonsei Med J. 2025;66(1):1-13.