引言

补体作为固有免疫核心组分，经典、凝集素、旁路三条通路异常激活，是多种免疫性肾小球疾病的共同损伤机制。传统激素、广谱免疫抑制剂副作用大、部分患者应答不佳，补体靶向抑制剂可精准阻断炎症级联，已成为肾病治疗新方向。本文系统梳理各类补体相关肾病的激活特征、损伤机制及在研/上市补体药物临床进展。

一、补体系统概述

补体是先天免疫的重要组成部分，包括补体固有成分、调节蛋白、补体受体3个部分。大多数补体成分以无活性的酶原形式存在，只有当病原体或抗原-抗体复合物将其激活后才能发挥其生物学效应。补体活化可通过3条途径实现，即经典途径（CP）、凝集素途径（LP）、旁路途径（AP）。每种途径各具特异性激活机制（图1）：

CP由C1q与抗原-抗体复合物的结合启动，C1q识别抗体的Fc段后激活了C1r和C1s，继而裂解C4和C2，形成C4b2a复合物，即C3转化酶。CP在免疫复合物介导的肾小球疾病中起主要作用。

LP则依赖模式识别分子与病原体表面糖基结合，随后募集MASP-1/2蛋白酶裂解C4和C2，同样生成C3转化酶。LP在感染相关肾小球肾炎（如IgA肾病）中具有重要地位，尤其是IgA1分子异常糖基化导致的补体激活。

AP的激活不依赖于抗体或者其他特异性识别分子，主要靠C3分子的自发水解，C3水解产生的C3b与B因子结合生成的C3bBb是AP的C3转化酶，它又可以裂解产生C3b，形成自我扩增的正反馈循环。


图1. 补体激活途径及药物靶点

二、非典型溶血性尿毒症综合征

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种罕见的系统性微血管病，以血小板减少、微血管病性溶血性贫血及急性肾损伤三联征为特征性临床表现。与典型溶血性尿毒症综合征（HUS）不同，aHUS通常不是由产志贺毒素的大肠埃希菌所致，它是一种复杂疾病，受遗传、环境和免疫等多因素影响。

aHUS核心发病机制涉及补体AP调节异常：携带补体相关基因突变或存在补体因子自身抗体的易感个体，在感染或妊娠等诱因作用下，引起补体AP持续激活，导致攻膜复合物（MAC）大量合成，沉积于肾微血管内皮细胞表面，引发内皮损伤，进而激活凝血级联反应，促进肾小动脉内的微血栓形成，最终导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭。

C5单克隆抗体依库珠单抗目前为aHUS患者的一线治疗。目前，多种C5抑制剂正处于临床研究中，干预补体AP的上游成分（C3、FB/FD）亦是一种潜在的治疗策略（表1）。

表1. 补体抑制剂治疗aHUS的临床研究


三、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）

MPGN是以系膜细胞增生、毛细血管内增生及肾小球基底膜双轨征为特征性病理改变的肾脏疾病。基于肾脏免疫荧光，MPGN可分为以C3沉积为主的C3肾小球病（C3G）和以免疫复合物沉积为主的免疫复合物相关MPGN（IC-MPGN）。C3G的发生主要是由于补体AP失调导致C3转化酶的“扩增环”过度激活，继而大量C3分解产物在肾小球内沉积，补体失调的主要原因是补体相关基因突变以及自身抗体的产生。补体抑制剂治疗MPGN的临床研究见表2。

表2. 补体抑制剂治疗MPGN的临床研究


四、IgA肾病

IgA肾病的发病机制目前被广泛认可的是“四重打击”学说，其中IgA免疫复合物沉积于肾小球系膜区，触发系膜细胞及基质增生、细胞因子释放及补体激活等，最终导致炎症及损伤即为“第四重打击”。研究提示补体系统尤其是AP和LP的异常活化在IgA肾病发病及进展中发挥重要作用。补体抑制剂治疗IgA肾病的临床研究见表3。

表3. 补体抑制剂治疗IgA肾病的临床研究


五、膜性肾病（MN）

MN为成人肾病综合征的主要病因，病理表现为肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积和基底膜增厚。在约20%的成人病例中，MN继发于多种疾病，包括慢性感染、全身性或自身免疫性疾病、药物或恶性肿瘤。继发性因素都排除后可考虑诊断为原发性MN，约70%~80%的原发性MN患者可检测到的抗PLA2R抗体，3%~5%可检测到的1型血小板反应蛋白7A结构域（THSD7A）。目前普遍认为LP的激活对MN的影响更大。补体抑制剂治疗MN的临床研究见表4。

表4. 补体抑制剂治疗MN的临床研究


六、狼疮性肾炎（SLE）

SLE是一种累及多系统的自身免疫病，狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）是SLE的严重并发症。LN损伤的主要机制涉及免疫复合物在肾小球中的沉积，抗双链DNA（anti-dsDNA）、抗核抗体（ANA）、抗C1q和针对肾脏的交叉反应性抗体的存在是导致免疫复合物沉积的主要原因，含有自身抗体的免疫复合物与C1q结合，触发补体CP的激活。在LN患者的肾组织中，除了C1q大量沉积，也可见LP和AP激活分裂产物。AP通过回路放大效应持续造成组织损伤在LN发病中起着重要作用。但也有研究表明，CP启动阶段的3个分子（C1q、C2、C4）缺陷是个体出现SLE或SLE样疾病的危险因素。目前尚未明确凝集素通路在狼疮发病机制中的作用是保护性的还是有害的。补体抑制剂治疗SLE的临床研究见表5。

表5. 补体抑制剂治疗SLE的临床研究


七、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）

AAV是一组严重的自身免疫性疾病，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。越来越多的体内外和临床证据表明，补体的激活在AAV的发病机制中起着重要作用，尤其是AP的激活。补体抑制剂治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的临床研究见表6。

表6. 补体抑制剂治疗AAV的临床研究

总结

补体系统在许多肾脏疾病的发病机制和进展中发挥着关键作用，对肾脏健康产生深远影响。靶向补体的治疗策略已显示出良好前景，不少临床研究证实了补体治疗可改善肾功能，降低患者终末期肾病的风险。然而，肾脏疾病中补体失调的复杂性需要进一步研究，更深入地了解补体系统促进肾脏病理生理学的确切机制，开发更安全、更有效和特异性的补体靶向干预措施。最终目标是为肾脏病患者提供量身定制的治疗策略，改善其肾脏健康并提高生活质量。

参考文献
余剑梅, 等. 实用医学杂志. 2026; 42(5): 899-908.