摘要：

慢性肾病（CKD）作为全球重大公共卫生问题，其发病机制复杂且危险因素多样。近年来，认知功能与肾脏健康的关联逐渐成为医学研究的热点领域。近期一项研究发现，在5761例基线无CKD的中年受试者中，认知障碍和痴呆与eGFR快速下降（每年≤-5 ml/min/1.73m2）显著相关；同时，认知障碍和痴呆患者新发CKD的风险也显著升高。该研究首次明确，在无基线肾病的中年人群中，早期认知障碍是肾功能快速下降和新发CKD的独立危险因素，为CKD的风险筛查和早期干预提供了新的思路。

一、引言

肾脏功能随年龄增长呈现自然衰退趋势，正常人群每年eGFR下降约0.75ml/min/1.73m2，而超出预期的快速下降是CKD发生和进展的关键标志。认知障碍与肾脏疾病的关联研究此前多聚焦于CKD对认知功能的影响。晚期CKD和终末期肾病（ESKD）患者认知障碍发生率显著升高，且与不良健康结局相关，可能通过血管损伤、神经炎症、尿毒症毒素蓄积等机制介导。同时，已有研究表明肾功能快速下降与认知功能减退存在关联，即使在早期eGFR下降阶段，也可观察到认知功能异常。然而，这些研究多将CKD作为暴露因素、认知障碍作为结局指标，而关于认知障碍是否可预测中年人群肾脏功能下降的研究尚为缺乏。

认知障碍与心血管疾病、高血压等CKD危险因素存在明确关联，且孟德尔随机化研究提示认知功能与CKD风险可能存在因果关系。但现有研究多集中于65岁以上老年人群，此时神经退行性病变已普遍发生，难以明确认知障碍与肾脏功能下降的时序关系。中年人群作为CKD防控的关键群体，其认知功能与肾脏健康的关联尚未得到充分阐明。基于此，该研究提出假设：在无基线肾病的中年人群中，早期认知障碍与eGFR快速下降及新发CKD风险增加相关，并通过世界贸易中心（WTC）救援人员队列数据验证这一假设。

二、研究方法

研究纳入2015-2022年间至少有2次门诊血清肌酐（SCr）检测记录的受试者。排除基线存在CKD（eGFR＜60 ml/min/1.73m2或有ICD-9/10CKD诊断编码）、有ESKD病史（肾移植或透析史）、随访期间死亡以及缺少2次及以上

认知障碍定义为MoCA评分≤23分，其中痴呆（重度认知障碍）定义为MoCA评分≤18分，轻度认知障碍（MCI）定义为MoCA评分19~23分。MoCA年度变化率通过末次与首次评分差值除以随访年限计算，负值定义为认知功能恶化。

主要结局指标包括：（1）eGFR年变化率，即基线与末次eGFR差值除以随访年限；（2）eGFR快速下降，定义为年度eGFR变化≤-5 ml/min/1.73m2。次要结局指标为新发CKD，定义为末次随访时eGFR＜60 ml/min/1.73m2或出现CKD诊断编码。eGFR采用2021年种族无关的CKD流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算。

三、研究结果

（一）受试者基线特征

纳入的5761名受试者平均年龄53.8岁，92%为男性，84%为非西班牙裔白人，基线平均eGFR为91.1 ml/min/1.73m2。其中，25%（1446人）存在基线认知障碍，2%（89人）为痴呆。与无认知障碍者相比，认知障碍患者年龄更大、非白人比例更高、教育程度更低，且糖尿病、抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）的患病率更高（P均＜0.05）。随访期间，整体人群eGFR年均下降1.2 ml/min/1.73m2，10%（550人）出现eGFR快速下降，4%（248人）新发CKD。

（二）认知障碍与eGFR年度变化率的关联

单变量分析显示，认知障碍患者eGFR年均下降率（-1.5 ml/min/1.73m2）显著高于无认知障碍者（-1.1 ml/min/1.73m2，P=0.006）；痴呆患者下降更为显著（-3.0 ml/min/1.73m2，P=0.002）。多变量线性回归分析校正所有混杂因素后，认知障碍（β=-0.34，95%CI：-0.58~-0.11，P=0.024）和痴呆（β=-1.51，95%CI：-2.36~-0.66，P=0.004）仍与eGFR更快下降显著相关（图1）。

图1. 基线认知障碍与eGFR年变化的相关性

敏感性分析中，倾向评分匹配后，认知障碍患者eGFR年均下降率仍显著高于无认知障碍者（-1.9 vs. -1.1 ml/min/1.73m2，P=0.009）；排除60岁以上人群、排除PTSD/抑郁症患者后，认知障碍与eGFR快速下降的关联依然存在（P均＜0.05）。

（三）认知障碍与eGFR快速下降的关联

认知障碍患者eGFR快速下降发生率（13%）显著高于无认知障碍者（8%，P＜0.001，图2），痴呆患者发生率高达25%（vs. 无痴呆者9%，P＜0.001，图3）。多变量Cox回归分析显示，校正所有混杂因素后，认知障碍（aHR=1.61，95%CI：1.32~1.96，P＜0.001）和痴呆（aHR=2.40，95%CI：1.46~3.94，P=0.004）与eGFR快速下降风险显著增加相关。

图2. 基线认知障碍或无认知障碍患者eGFR快速下降的发生率

图3. 基线痴呆或无痴呆患者eGFR快速下降的发生率

敏感性分析验证了上述结果的稳健性：倾向评分匹配后，认知障碍患者eGFR快速下降风险仍显著升高（12% vs. 9%，P=0.003）；排除60岁以上人群后，认知障碍和痴呆与eGFR快速下降的关联仍具有统计学意义（aHR分别为1.55和2.50，P均＜0.05）；排除PTSD/抑郁症患者后，上述关联依然存在（aHR分别为1.56和2.68，P均＜0.01）。

（四）认知障碍与新发CKD的关联

认知障碍患者新发CKD发生率（6%）显著高于无认知障碍者（4%，P=0.005），痴呆患者发生率为10%（vs. 无痴呆者4%，P=0.007）。多变量Cox回归分析显示，校正混杂因素后，认知障碍（aHR=1.73，95%CI：1.29~2.31，P=0.002）和痴呆（aHR=2.80，95%CI：1.29~6.09，P=0.038）与新发CKD风险显著相关。仅采用eGFR定义新发CKD时，认知障碍的关联仍显著（aHR=1.76，95%CI：1.29~2.40，P=0.003）（图4）。

图4. 基线认知障碍显著增加新发CKD风险

此外，轻度认知障碍（MoCA 19~23分）也与eGFR快速下降、新发CKD风险增加显著相关；认知障碍与eGFR快速下降+新发CKD的复合结局风险升高相关（aHR=2.56，95%CI：1.66~3.99，P＜0.001）。排除随访期间死亡或基线有卒中/脑外伤/心血管疾病的患者后，上述关联均未发生显著改变。

四、讨论和总结

该研究基于大规模前瞻性队列，首次系统证实了在无基线肾病的中年人群中，早期认知障碍是肾功能快速下降和新发CKD的独立危险因素，且这一关联不受年龄、合并症、精神心理疾病等混杂因素影响。研究结果具有重要的临床意义和公共卫生价值，为CKD的风险分层和早期干预提供了新的生物学标志物。

认知障碍与肾脏功能下降之间的关联可能通过多种机制介导。首先，系统性炎症可能是共同的病理基础。神经炎症是认知障碍（尤其是阿尔茨海默病）的核心病理特征，而炎症同样在CKD的发生发展中发挥关键作用。NLRP3炎症小体作为炎症反应的关键调控因子，已被证实参与阿尔茨海默病和CKD的发病机制，可能是连接两者的重要分子通路。其次，血管功能异常可能协同损伤脑和肾脏。脑和肾脏均为高灌注器官，微血管病变在两者的病理过程中均占据重要地位，内皮功能障碍既与神经退行性疾病相关，也是CKD进展的重要驱动因素。此外，认知障碍患者可能存在“系统性衰老表型”，即多个器官（包括脑和肾脏）的生理衰老进程同步加速，表现为认知功能与肾脏功能平行下降。

认知障碍还可能通过间接途径影响肾脏健康。认知功能受损可能导致健康素养下降，进而影响患者对高血压、糖尿病等危险因素的管理，增加肾脏损伤风险。同时，认知障碍与糖尿病、高血压、心血管疾病等CKD危险因素高度共病，尽管该研究已校正这些因素，但其潜在的交互作用仍可能部分解释观察到的关联。

该研究结果提示，认知障碍应被纳入中年人群CKD风险评估体系。对于存在认知障碍的中年个体，即使肾功能正常，也应加强肾脏功能监测，定期检测eGFR和尿蛋白，同时积极控制糖尿病、高血压等合并症，以延缓肾脏功能下降。此外，临床医生在评估认知障碍患者时，应常规进行肾脏功能筛查，实现脑肾疾病的协同管理。

参考文献：Bano R, et al. Kidney360. 2025; 6: 2130-2144.