编者按：2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）是全球重大健康负担，尿白蛋白排泄异常是反映心肾损伤的核心标志物，也是CKD进展的重要预警信号。非奈利酮作为新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，已与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）并列为延缓T2D合并CKD进展的“治疗支柱”。然而，非奈利酮在不同背景治疗方案下的疗效与安全性数据仍较为有限。近期，发表于KI Reports的一项基于FIVE-STAR试验的二次分析，聚焦日本T2D合并CKD患者，系统探讨了非奈利酮在不同背景治疗（RASi、SGLT2i、GLP-1RA）下对尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的影响，为临床个体化用药提供重要循证依据。

当非奈利酮与传统肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）联合使用时，可显著改善2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏及心血管结局。一项纳入12 512例T2D合并CKD患者的汇总分析（基于非奈利酮安慰剂对照肾脏及心血管结局试验）显示，尿白蛋白排泄的早期减少在很大程度上解释了非奈利酮对肾脏结局的治疗益处。截至目前，关于非奈利酮在不同联合用药（RASi、SGLT2i、GLP-1RA）状态下的疗效与安全性的临床数据仍较为匮乏。本研究基于FIVE-STAR试验的二次分析，评估了非奈利酮在不同背景治疗状态下，对日本T2D合并CKD患者尿白蛋白排泄的影响。

一、结果

1.研究对象基线特征

FIVE-STAR试验全分析集共纳入101例患者，本二次分析纳入其中97例具备尿白蛋白/肌酐比值（UACR）数据的患者。各组患者基线特征总体均衡（补充表S1），估算肾小球滤过率（eGFR）中位数为56.2 ml/（min·1.73m²），UACR中位数为193.8 mg/g.Cr。基线时，使用RASi、SGLT2i、GLP-1RA的患者比例分别为79.4%、62.9%、30.9%。从治疗方案来看，35.1%的患者未接受相关治疗或仅使用单药治疗，49.5%的患者使用两种药物联合治疗，15.5%的患者使用三种药物联合治疗。

在本亚组分析中，24周时共有92例患者完成治疗，其中80例（87.0%）达到研究药物目标剂量（20 mg），其中非奈利酮组39例（83.0%），安慰剂组41例（91.1%）。随访期间，无患者新增使用本研究关注的药物，也无患者强化治疗方案。

2.不同背景治疗下UACR的变化

正如既往报道，在整个研究队列中，与安慰剂相比，非奈利酮治疗24周可使UACR水平额外降低29%。无论非奈利酮与三种背景治疗中的任意一种联合使用，还是在已接受双重或三重联合治疗的患者中使用，其对尿白蛋白的抑制作用均保持一致（图1）。


图1. 不同背景治疗状态下UACR的反应情况

3.eGFR、血清钾及血压的变化

背景治疗状态对eGFR及血压的变化无影响。与之相反，在“未使用或仅使用单种药物”亚组中，非奈利酮治疗导致的血清钾升高幅度显著大于其他用药亚组。此外，24周内血清钾水平的治疗效应在不同背景治疗状态下存在差异，且在SGLT2i使用者与非使用者之间也存在进一步差异（图2）。


图2. 不同背景治疗状态（未使用或单药使用、双重联合、三重联合）下eGFR（图a）、血清钾（图b）及血压（图c为收缩压、图d为舒张压）的变化情况

二、讨论

本研究基于FIVE-STAR试验的二次分析表明，在接受不同背景治疗的日本T2D合并CKD患者中，非奈利酮对心肾健康整合标志物——UACR的降低作用具有一致性。

近年来，随着SGLT2i、GLP-1RA及非奈利酮的治疗潜力被逐步证实，T2D合并CKD的治疗格局发生了显著变革，这些药物已被推广作为T2D合并CKD患者的“治疗支柱”及联合治疗方案。跨试验分析表明，SGLT2i、GLP-1RA与非奈利酮联合使用，可延缓T2D合并白蛋白尿升高患者的CKD进展，改善其心血管及肾脏无事件生存率。

值得注意的是，与FIDELITY试验相比（SGLT2i使用率6.7%，GLP-1RA使用率7.2%），FIVE-STAR试验的研究对象在基线时接受疾病修饰治疗的比例更高（SGLT2i使用率62.9%，GLP-1RA使用率30.9%），这可能是本研究队列中即使安慰剂组UACR也显著降低27%的部分原因。此外，FIVE-STAR队列中背景RASi使用率（79%）低于既往试验，但与日本近期一项真实世界数据库研究结果具有可比性。因此，本分析的一个核心优势在于，其结果至少可反映日本真实临床环境下非奈利酮的使用效果。

本研究发现，非奈利酮在不同背景治疗方案下均能持续降低UACR，这与CONFIDENCE试验的既往随机证据部分一致——该试验直接评估了非奈利酮联合SGLT2i与单独使用任一药物相比，对T2D合并CKD患者UACR变化轨迹的影响。本研究结果也与近期FIDELITY事后分析（评估非奈利酮联合SGLT2i及GLP-1RA的疗效）具有可比性。这些一致性结果强调，亟需建立更优的临床策略，以规范四种“治疗支柱”药物的联合使用，从而实现T2D合并CKD的最佳治疗效果。

本研究显示，非奈利酮对eGFR及血压的影响在不同背景治疗状态下保持一致。而在接受联合治疗的患者中，尤其是合并使用SGLT2i的患者，非奈利酮导致血清钾升高的效应似乎有所减弱。这可能部分解释了在CONFIDENCE试验和FIDELITY试验中，联合治疗组（非奈利酮联合SGLT2i）高钾血症发生率在数值上低于非奈利酮单药治疗组的现象。然而，在近期CONFIDENCE试验的二次分析中，非奈利酮联合恩格列净组与非奈利酮单药组的血清钾水平变化无统计学差异，这与本研究结果不一致，其潜在原因尚不清楚。CONFIDENCE试验与本研究的一个关键差异在于非奈利酮与SGLT2i联合治疗的启动方式，本研究结果提示，长期使用背景SGLT2i可能会减弱加用非奈利酮后血清钾的升高幅度。但目前SGLT2i对血清钾水平的影响及其机制尚未明确，因此需要进一步的实验及临床验证来完善相关假设。

本研究存在一定局限性。首先，FIVE-STAR试验样本量相对较小，且其主要研究目的并非本研究开展的亚组分析，不同治疗组的样本量较小且统计效能有限，因此对本研究结果的解读需保持谨慎；此外，所有分析均在双侧检验α=0.05的水平下进行，未进行多重比较校正，可能增加偶然发现的概率。其次，本研究未收集背景药物的详细信息（如个体剂量、入组前用药时长、随访期间的用药变化及依从性），且未根据这些因素对研究对象进行分层分析。再次，随访周期较短，不足以评估非奈利酮在不同基线治疗方案下对肾功能的长期影响，需通过长期eGFR斜率分析来明确其对CKD纵向进展的作用。最后，本研究仅纳入日本患者，其结果的普适性受到限制。

综上所述，本研究表明，在日本T2D合并CKD患者中，无论背景联合用药（包括RASi、SGLT2i、GLP-1RA）状态如何，非奈利酮对尿白蛋白水平的抑制作用均保持一致。