编者按：2026年世界肾脏病学大会（WCN 2026）期间，国际肾脏病学会（ISN）与多囊肾病（PKD）基金会联合专题会议及Lillian Jean Kaplan国际奖颁奖仪式发布多项学术成果，为常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的临床研究与治疗提供关键证据。本文基于会议两项核心报告，系统梳理平台试验设计在ADPKD领域的应用价值、ADPKD病理生理机制、靶向治疗进展及关键临床试验结果，客观阐述ADPKD诊疗体系的发展现状与变革方向。

一、ADPKD疾病负担沉重，传统临床试验效率不足难以满足研究需求

ADPKD为最常见的遗传性肾脏疾病，以PKD1/PKD2基因突变引发肾囊肿进行性生长、肾实质破坏、肾功能进行性丧失为核心特征，可合并高血压、疼痛、感染及肝囊肿等多系统受累，终末期肾病发生率高，对患者健康及医疗体系构成显著负担。既往ADPKD临床研究存在研发周期长、资源配置分散、试验效率偏低等局限，传统随机对照试验模式难以满足罕见肾病快速生成高质量证据的需求。平台试验设计为解决上述问题提供可行路径。

平台试验以共享基础设施、长期持续运行、自适应设计为核心特征，整合受试者招募、终点评估、数据监测、数据安全监查委员会、项目管理、中心运营等核心资源，可持续运行至目标临床问题得到解答。平台试验可整合前瞻性调整要素，包括样本量、干预疗程、药物剂量、给药方案、递进式干预及启动/终止标准等。总方案设计为平台试验的重要组成部分，主要包括伞式试验与篮式试验两类：伞式试验针对单一疾病同步评价多种干预措施；篮式试验针对单一药物在多种疾病或亚型中开展评价。RECOVERY、I-SPY2、STAMPEDE等研究证实平台试验可快速生成临床证据，支持监管决策与指南更新。

二、CAPTIVATE、BEAT-Calci等平台已在CKD与PKD研究中实现落地应用

在慢性肾脏病及PKD领域，平台试验模式具备明确应用前景。CAPTIVATE研究采用多臂、多阶段自适应设计，用于白蛋白尿型慢性肾脏病的干预评价[1]。BEAT-Calci平台采用多领域结构，覆盖药物治疗、透析、膜材料、观察性研究等模块，适配钙化防御的临床研究场景[2-3]。TANGO平台采用自适应、安慰剂对照、三盲设计，用于非肾小球性CKD肾功能下降干预措施的筛选。NEPTUNE MATCH平台整合基因型–表型分型策略，实现预后富集与预测富集，支撑精准医学研究实施[4-5]。针对ADPKD等罕见肾病，贝叶斯分层建模可实现亚组信息借用，提升小样本条件下的统计效能，加速证据生成[6]。

三、ADPKD优化治疗方案在积极探索中

ADPKD核心病理机制为PC1与PC2蛋白结构或功能异常，导致初级纤毛信号通路紊乱、细胞异常增殖、囊液过度分泌、炎症及纤维化激活，最终表现为肾脏体积增大与肾功能下降（图2）[7]。基于上述机制，靶向干预药物研发取得系列突破。


图2. ADPKD的病理生理机制

血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦为首个获批用于ADPKD的疾病修饰治疗药物，TEMPO 3:4及REPRISE研究证实其可显著抑制肾脏体积增长并延缓肾功能下降，降低肾功能年下降率36%~49%。生长抑素类似物的DIPAK 1研究显示，该药可显著降低总肾体积增速，对肾功能的影响未达到统计学差异[8]。CFTR抑制剂GLPG2737的MANGROVE Ⅱa期研究显示其具有抑制肾体积增长的潜在作用。针对IGF通路的PAPP-A单克隆抗体、抗miR-17寡核苷酸等新型干预手段已进入Ⅰ/Ⅱ期临床评价阶段[9]。

联合治疗与药物重定位为ADPKD治疗优化的重要方向。HYDRO-PROTECT研究为国际多中心Ⅲ期试验，旨在评价大剂量托伐普坦基础上联用氢氯噻嗪（HCT）的疗效与安全性；前期交叉试验结果提示联合干预可改善尿量、生活质量及肾损伤相关标志物水平[10]。STOP-PKD研究为研究者发起的多中心试验，计划纳入420例ADPKD患者，评价SGLT2抑制剂达格列净对肾功能的保护作用。

非药物与生活方式干预在ADPKD综合管理中具有补充价值，主要包括生酮饮食、热量限制、间歇性禁食、高水摄入、囊肿抽吸与硬化治疗、肾去神经支配、运动康复、数字健康管理及共同决策模式等，可从症状控制、代谢调控、血压管理及自我管理等方面改善患者结局。

四、总结

平台试验模式提升ADPKD临床研发效率，优化资源配置，缩短证据生成周期，提高患者对临床研究的可及性。以病理机制为导向的靶向治疗、联合治疗、药物重定位及非药物干预并行推进，形成多维治疗体系，将共同推动ADPKD由对症治疗向精准疾病修饰治疗转变。随着更多临床试验完成、新型治疗获批及管理策略优化，ADPKD患者的肾脏远期预后与生活质量将持续改善。

参考文献
1.Kotwal J. JAMA Network Open. 2024;7(12):e2449998.
2.Zhang Y, et al. 2016.
3.Krishnasamy S, Jardine M. JASN. 2026;36(1).
4.Levin A, et al. Kidney Int. 2025;108:1002-1017.
5.NEPTUNE Investigators. Kidney Int. 2024;105:218-230.
6.Berry DA. Molecular Oncology. 2015;9(5):951-959.
7.Torres VE, et al. JASN. 2014.
8.Meije Y, Gansevoort RT, et al. JAMA. 2018.
9.Kashyap S, Chini E, et al. J Clin Invest Insight. 2020;5:e135700.
10.Kramers L, Gansevoort RT, et al. CJASN. 2022;17:507-17.