编者按

高磷血症是慢性肾脏病进展及心血管不良事件的重要危险因素，磷结合剂是临床控制高磷血症的核心药物。目前非含钙磷结合剂与含钙磷结合剂在非透析慢性肾脏病患者中的长期肾脏、心血管预后差异尚不明确。REVEAL研究基于大样本真实世界数据，系统对比司维拉姆与含钙磷结合剂的长期疗效与安全性，为非透析慢性肾脏病高磷血症的药物选择提供高质量循证依据，对优化临床治疗决策、改善患者远期预后具有重要指导价值。近期，该研究结果于Advances in Therapy在线发表。研究第一作者为中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病科李平，通讯作者为蔡广研、冯哲。

一、研究背景

高磷血症在慢性肾脏病（CKD）患者中发生率高，是推动肾功能恶化、增加心血管事件与全因死亡风险的关键危险因素。临床常用磷结合剂分为含钙磷结合剂（CPBs）与非含钙磷结合剂（NCPBs）两大类，二者短期降磷疗效明确，但针对非透析依赖慢性肾脏病（ND-CKD）患者的长期肾脏保护、心血管获益及预后影响，尚缺乏大样本、长随访的真实世界证据。

司维拉姆作为经典非含钙磷结合剂，除降磷外还具备调节血脂、清除尿毒症毒素、减轻血管钙化等潜在多效性作用。为明确其相较于含钙磷结合剂在ND-CKD患者中的长期临床价值，本研究开展大样本回顾性真实世界分析。

二、研究方法

（一）研究设计与数据来源

本研究为回顾性队列研究，基于美国OptumClinformatics医保理赔数据库，纳入2000年8月1日至2021年11月30日的患者数据，数据库覆盖8700万医保患者，经去标识化处理，保障患者隐私。

（二）研究对象

纳入标准：年龄≥18岁；确诊ND-CKD；合并高磷血症（血磷≥1.78 mmol/L）；连续使用司维拉姆或含钙磷结合剂≥90天；基线前有≥90天用药记录且随访期至少1次就诊。

排除标准：基线前已启动肾脏替代治疗（RRT）；同期联用两种磷结合剂；基线无CKD分期记录；年龄＜18岁；有肾移植史。

（三）分组与匹配

将患者分为司维拉姆组与含钙磷结合剂组，采用1:1倾向性评分匹配（PSM）平衡基线人口学、合并症、用药及医疗资源使用等混杂因素，匹配后两组基线特征绝对标准化差异（ASD）≤0.10，组间均衡可比。

（四）观察终点

主要终点：3年内启动肾脏替代治疗（RRT，含血液透析、腹膜透析、肾移植）的发生率。

次要终点：主要不良心血管事件（MACE，定义为心肌梗死、卒中、全因死亡的复合终点）发生率；扩展型主要不良心血管事件（MACE+，定义为MACE、不稳定性心绞痛、心力衰竭的复合终点）；全因死亡率。

亚组与敏感性分析：按年龄、性别、种族、CKD分期、糖尿病史、心血管病史分层；随访延长至5年验证结果稳定性。

（五）统计方法

采用Kaplan-Meier曲线、Log-rank检验、Cox回归模型分析终点事件风险，使用逆概率治疗加权（IPTW）补充验证，P＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

（一）基线特征

初始纳入9047例患者，经PSM后最终纳入4798例，每组各2399例。患者平均年龄64.7岁，以CKD 4~5期为主，合并高血压、糖尿病、心力衰竭比例高，两组基线人口学、合并症、用药史无显著差异。

（二）主要终点：肾脏替代治疗启动风险

3年随访期内，司维拉姆组RRT启动率65.0%，显著低于含钙磷结合剂组70.3%；风险比（HR）=0.84，95%CI：0.79~0.91，P＜0.0001（表1）。

延长至5年随访，组间差异仍显著（68.0% vs. 72.5%，HR=0.86，P＜0.0001）。

表1. 经过倾向评分匹配后，接受司维拉姆或含钙磷结合剂治疗患者的临床结局


（三）次要终点：心血管事件与死亡风险

MACE：司维拉姆组发生率44.9%，对照组50.7%，HR=0.91，P=0.0249（表2）。

MACE+：司维拉姆组51.9%，对照组59.1%，HR=0.88，P=0.0009。

全因死亡：3年随访组间无显著差异（25.7% vs. 28.4%，P=0.4770）；全研究期司维拉姆组死亡率48.7%，显著低于对照组54.2%（P=0.0445）。

表2. 接受司维拉姆或含钙磷结合剂治疗患者的结局Cox回归模型

（四）亚组分析

RRT启动风险：司维拉姆获益在＜65岁、女性、亚裔、西班牙裔、CKD 4~5期、合并糖尿病、无基线MACE+病史亚组中更显著；CKD 3期组间无差异。

心血管事件：无基线MACE+、无糖尿病、＜65岁、女性、西班牙裔、CKD5期患者，司维拉姆组MACE+风险更低。

（五）敏感性分析

IPTW分析、5年随访、按方案分析均验证司维拉姆在降低RRT与心血管事件风险上的优势，结果稳定可靠。

四、讨论

（一）核心发现

本大样本真实世界研究证实，在ND-CKD合并高磷血症患者中，司维拉姆相较于含钙磷结合剂，可显著降低3年RRT启动风险、MACE及MACE+发生风险，长期随访可降低全因死亡风险。

（二）作用机制推测

司维拉姆强效降磷，减少高磷介导的肾纤维化与心血管损伤。

结合胆汁酸降低低密度脂蛋白胆固醇，减轻动脉粥样硬化。

降低炎症因子、清除蛋白结合型尿毒症毒素，减少氧化应激。

避免高钙负荷，降低血管钙化与心血管并发症风险。

（三）临床意义

该研究为ND-CKD高磷血症优先选择非含钙磷结合剂提供了真实世界证据。研究提示早期、长期使用司维拉姆可延缓肾功能恶化、减少心血管事件。糖尿病肾病、CKD 4~5期、年轻患者获益更突出，可作为优先适用人群。

（四）研究局限性

基于理赔数据，无法确认药物实际依从性，存在编码误差可能。

缺乏血磷、甲状旁腺激素、骨代谢等实验室数据。

未纳入CKD 1~2期小样本亚组，无法评估早期患者获益。

未分析饮食、生活方式等混杂因素。

五、研究结论

在非透析慢性肾脏病合并高磷血症患者中，司维拉姆相较于含钙磷结合剂，具有更优的长期肾脏与心血管预后，可显著降低肾脏替代治疗启动风险与主要不良心血管事件风险，长期使用可改善患者生存。该结果支持司维拉姆作为ND-CKD高磷血症治疗的优选药物，未来需开展前瞻性随机对照研究进一步验证。