编者按

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见且严重的靶器官损害，反复肾脏复发会显著加速慢性肾脏病进展，严重影响远期肾脏预后。临床中，处于临床缓解的狼疮性肾炎患者常出现无症状血清学复阳，但此类患者的最优管理策略一直缺乏高级别循证证据。近期，中国香港玛丽医院的Desmond Y.H. Yap等牵头开展的一项前瞻性多中心随机对照试验，系统评估了预防性适度强化免疫抑制对预防肾脏及肾外复发的有效性与安全性（图1）。该研究通讯作者为陈德茂（Tak Mao Chan）。


图1. 研究概述

一、研究背景及研究方法

狼疮性肾炎经诱导缓解与维持治疗后，仍易出现疾病复发，反复肾脏复发是肾功能下降的关键危险因素。

临床缓解患者可仅表现为抗dsDNA抗体升高、补体下降等无症状血清学复阳，约1/3患者后续会进展为临床复发。

既往对无症状血清学复阳多采用观察等待策略，而预防性强化免疫抑制的获益-风险比尚不明确。

陈德茂等的这项前瞻性、多中心、随机对照试验，在香港3家医院开展（ClinicalTrials.gov注册号：NCT 04870359），比较了预防性强化免疫抑制与常规观察管理对临床缓解、伴无症状血清学复阳的狼疮性肾炎患者在24个月内预防肾脏复发、肾外复发及总体复发的效果，并评估了安全性。

患者纳入标准：经肾活检确诊Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型狼疮性肾炎；达到临床完全或部分缓解；接受小剂量糖皮质激素联合吗替麦考酚酯（MMF）或硫唑嘌呤（AZA）维持治疗≥3个月；出现无症状血清学复阳。

无症状血清学复阳定义：无临床活动表现，抗dsDNA抗体由阴转阳＞100 IU/ml，或阳性者滴度升高2倍且＞100 IU/mL，伴或不伴低补体血症。

排除标准：妊娠、高感染/肿瘤风险、无法签署知情同意。

分组及干预方案：

共纳入49例患者，按1:1随机分入预防性治疗组和对照组，随访24个月：

预防性治疗组（24例）：泼尼松剂量由＜5 mg/d 增至0.4~0.5 mg/kg/d（不超过 30 mg/d），随后每2周递减5 mg，至15 mg/d后，改为每2周递减2.5 mg，12周内逐步减回至5 mg/d；同时，AZA维持治疗的患者，剂量增至100 mg/d，MMF维持治疗的患者，MMF增至1.5 g/d（或等效霉酚酸类似物剂量）。AZA与MMF剂量在调整后需维持不变至少12周。

对照组（常规观察组）（25例）：维持原免疫抑制方案不变，仅常规监测。

研究终点：

主要终点为24个月无肾脏复发生存率（肾脏复发定义为：尿蛋白增至1 g/d及以上，和/或血清肌酐水平较基线值升高≥15%，同时伴随狼疮血清学活动度升高；除非患者拒绝行肾活检，否则需经肾活检确认）。

次要终点为24个月无肾外复发生存率、24个月无系统性红斑狼疮临床复发生存率；血清学与肾功能指标变化；不良事件发生率。

两组患者均于随机化后第4周、第12周进行临床症状及实验室检查评估。病情稳定者此后每3个月评估一次，若临床需要则增加评估频率，总随访时长为24个月。

二、研究结果

（一）基线特征

两组患者在年龄、性别、狼疮/狼疮性肾炎病程、病理类型、基线肾功能、血清学指标及维持治疗方案方面均无统计学差异，基线均衡可比。

（二）复发事件

肾脏复发方面，24个月随访期间，预防性治疗组未出现肾脏复发；对照组有5例（20.8%）复发，中位复发时间6.0个月。预防性治疗组的无肾脏复发生存率显著优于对照组：在第6、12、24个月时，预防性治疗的无肾脏复发生存率均为100%，对照组对应时间点则分别为88%、84%和80%（P=0.023）（图2）。预防1次肾脏复发所需治疗的患者数（NNT）为5例。


图2. 24个月时的无肾脏复发生存率

肾外复发方面，预防性治疗组2例（8.3%）复发，中位复发时间为14.0个月；对照组8例复发（32.0%），复发中位时间为11.5个月。

预防性治疗组的无肾外复发生存率同样显著优于对照组：在第6、12、24个月时，预防性治疗组的无肾外复发生存率分别为100%、96%和91%，对照组分别为92%、84%、72%（P=0.049）（图3）。预防1次肾外复发所需治疗的患者数（NNT）为4例。


图3. 24个月时的无肾外复发生存率

总体（肾脏及肾外）疾病复发：预防性治疗组2例（9.1%）；对照组13例（52.0%）。二组的中位复发时间分别为14.0个月和10.0个月。随访期间，无患者出现反复复发事件。

24个月无疾病复发生存率：预防性治疗组显著优于对照组（91% vs. 52%，P＜0.001）（图4）。预防1次任意临床复发所需治疗的患者数为2例。


图4. 24个月时的无疾病复发生存率

（三）血清学与肾功能指标

预防性治疗组抗dsDNA抗体滴度显著下降，补体C3水平明显升高，血清学指标持续改善。

对照组血清学指标无显著改善。

两组估算肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白/肌酐比值均保持稳定，无显著差异。

（四）安全性

不良事件总发生率：预防性治疗组58.3%，对照组32.0%，差异无统计学意义。

感染发生率：预防性治疗组25.0%，对照组16.0%，均为轻中度感染，经抗感染治疗后痊愈。

严重不良事件：两组住院率均约4%，无死亡事件；预防性治疗组有1例新发糖尿病，与激素短期增量相关。

代谢并发症（骨质疏松、高血压、高脂血症）发生率两组相似。

三、讨论与结论

（一）核心发现

对临床缓解伴无症状血清学复阳的狼疮肾炎患者，预防性适度强化免疫抑制可完全避免肾脏复发，显著降低肾外及总体复发风险。

激素短期增量、快速减量，联合免疫抑制剂适度上调，不良事件可控，未显著增加感染或严重并发症风险。

该方案以可接受的安全性代价，有效阻断无症状血清学异常向临床复发进展，保护肾单位，减少远期肾功能损伤。

（二）研究局限性

包括：本研究样本量偏小，且均为中国人群，外推性受限；随访仅24个月，长期肾脏生存获益需进一步验证；未在基线行肾活检排除亚临床肾脏活动。

（三）研究结论

狼疮肾炎临床缓解期出现无症状血清学复阳时，采用预防性适度强化免疫抑制方案，可有效预防24个月内肾脏及肾外临床复发，且耐受性良好，可作为此类患者的优选管理策略。