2025年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）再次更新IgA肾病管理指南，此后，美国食品药品监督管理局（FDA）又加速批准了3种IgA肾病治疗药物，其中2种药物的作用机制与既往获批药物存在本质差异。为此，KDIGO IgA肾病工作组特撰写本评论，明确新型药物在IgA肾病整体治疗策略中的定位，为临床实践提供过渡性指导，同时为后续指南的全面更新奠定基础。本文将围绕该评论核心内容，系统解读补体抑制剂与B细胞调节剂等新型药物的临床价值、作用机制及治疗定位，助力临床医师精准应用新型疗法，改善IgA肾病患者预后。

一、IgA肾病治疗领域的快速发展与指南更新背景

KDIGO于2021年更新的《肾小球疾病临床实践指南》，是自首版肾小球疾病指南发布十余年后的首次重大更新，其发布背景是长期以来肾小球疾病药物研发进展缓慢，临床治疗手段相对匮乏。但自2021年起，这一局面得到显著改善，多种肾小球疾病的新型治疗药物经临床试验验证有效并获得监管机构批准，其中IgA肾病的治疗进展最为突出，成为该领域的研究热点。

为紧跟新型治疗药物的发展步伐，KDIGO于2025年再次更新了IgA肾病临床实践指南，进一步优化了治疗策略。值得关注的是，在该版指南发布后，FDA又加速批准了3种额外的IgA肾病治疗药物。由于其中2种药物的推定作用机制与既往获批药物存在明显差异，KDIGO IgA肾病工作组认为，在获得这些药物及其他潜在疗法的更多证据之前，无需进行指南的全面更新，而是通过撰写简短评论，明确新型药物在IgA肾病整体治疗策略中的定位，为临床实践提供及时、有效的指导。

除本文重点讨论的已获批药物外，目前还有多种药物处于Ⅲ期临床试验阶段，涵盖多个治疗靶点，包括B细胞调节剂（povetacicept[泊维他西普]、泰它西普、zigakibart[泽戈奇拜单抗]）、浆细胞清除剂（felzartamab[菲泽妥单抗]、mezagitamab[迈泽妥单抗]）、补体抑制剂（瑞利珠单抗、sefaxersen）、内皮素受体拮抗剂（zibotentan[齐泊腾坦]）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（非奈利酮）及醛固酮合酶抑制剂（vicadrostat），未来有望进一步丰富IgA肾病的治疗选择。

二、IgA肾病新型获批药物的临床研究与治疗定位

2.1 内皮素A型受体拮抗剂：阿曲生坦

2025年IgA肾病指南更新后不久，阿曲生坦获得FDA加速批准，用于治疗存在快速疾病进展风险的成人原发性IgA肾病患者，这类患者通常被定义为尿蛋白/肌酐比值（uPCR）≥1.5 g/g。该批准基于Ⅲ期ALIGN试验（阿曲生坦治疗IgA肾病患者，NCT04573478）的研究结果。

与司帕生坦类似，阿曲生坦属于内皮素A型受体拮抗剂，但与司帕生坦不同的是，阿曲生坦不阻断血管紧张素受体，因此在ALIGN试验中，其给药方式为在肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗的基础上联合使用。治疗36周后，接受阿曲生坦治疗的受试者uPCR较基线下降38.1%，而安慰剂组仅下降3.1%，两组治疗差异达36.1%（P<0.001），显著优于安慰剂。安全性方面，除阿曲生坦组患者出现轻度液体潴留外，两组不良事件发生率无显著差异。

目前ALIGN试验仍在持续进行中，旨在进一步明确与单独使用RASi相比，阿曲生坦是否能延缓IgA肾病患者估算肾小球滤过率（eGFR）的下降。在IgA肾病治疗框架（图1）中，阿曲生坦将作为司帕生坦的替代选择，为临床提供更多治疗方案。


图1. IgA肾病（IgAN）中的治疗靶点及治疗定位

2.2 补体抑制剂：伊普可泮

大量证据表明，补体系统（尤其是旁路途径）在IgA肾病的肾小球炎症损伤中发挥重要作用，同时补体还可能通过肾小管间质区的促纤维化作用，参与肾功能的慢性进行性损伤。为验证补体抑制剂在IgA肾病中的治疗效果，研究人员开展了Ⅲ期APPLAUSE-IgAN试验（LNP023治疗原发性IgA肾病患者的疗效与安全性研究，NCT04578834），采用口服补体B因子抑制剂伊普可泮，其作用机制为阻断补体旁路途径。

治疗36周后，接受伊普可泮治疗的受试者uPCR较安慰剂组降低38.3%（P<0.001），基于该研究结果，FDA加速批准伊普可泮用于存在快速疾病进展风险的成人原发性IgA肾病患者。2025年10月16日，APPLAUSE-IgAN试验正式完成，新闻稿指出伊普可泮在eGFR保护方面具有显著疗效，但未公布具体数据。伊普可泮的全面监管批准仍需等待其与单独使用RASi相比，对eGFR下降影响的进一步分析结果。

补体抑制治疗的主要顾虑之一是增加包膜细菌感染的风险，因此在使用伊普可泮前，需对患者进行疫苗接种或预防性使用抗生素。在临床试验中，此类感染发生率低于0.5%，且所有感染患者经适当抗生素治疗后均痊愈。总体而言，伊普可泮治疗组与安慰剂组的安全性无明显差异。

2.3 B细胞调节剂：斯贝利单抗

斯贝利单抗是最新加入IgA肾病治疗选择的药物，其为人源化单克隆抗体，靶向作用于B细胞存活因子——增殖诱导配体（APRIL）。基于Ⅲ期VISIONARY试验（斯贝利单抗治疗IgA肾病的Ⅲ期试验，NCT05248646）的研究结果，FDA加速批准斯贝利单抗用于存在疾病进展风险的成人原发性IgA肾病患者（无uPCR标准限制）。

治疗40周后，斯贝利单抗治疗组受试者uPCR较基线下降50.2%，而安慰剂组则升高2.1%，斯贝利单抗组蛋白尿降幅较安慰剂组达51.2%（P<0.001）。作为直接作用于B细胞的治疗药物，抗APRIL疗法有望减少致病性IgA的产生。VISIONARY试验的药效学研究显示，斯贝利单抗治疗组患者的半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）下降近70%，总IgA下降68.8%，IgM下降74.5%，IgG下降35.0%。

安全性方面，斯贝利单抗组与安慰剂组不良事件发生率无显著差异。约8%的斯贝利单抗治疗患者产生具有中和能力的抗药物抗体，此类患者的蛋白尿降幅略低于未产生抗药物抗体的患者（-42% vs. -53%），但这种差异的临床相关性仍需进一步明确。目前VISIONARY试验仍在进行中，以确定斯贝利单抗对eGFR下降的影响。

2.4 B细胞调节剂：阿塞西普

另一项采用B细胞治疗药物的Ⅲ期临床试验（atacicept[阿塞西普]）近期已完成，目前正在接受FDA审查。阿塞西普是跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）受体与IgG的融合蛋白，TACI是APRIL和B细胞活化因子（BAFF）的共同B细胞表面受体，因此阿塞西普可同时阻断这两种B细胞存活因子的活性。其中，APRIL在浆细胞和浆母细胞分化中发挥重要作用，而BAFF则介导B细胞的存活与成熟。理论上，同时靶向BAFF和APRIL的治疗效果可能优于单独阻断APRIL。

为验证这一假设，研究人员开展了ORIGIN 3研究（阿塞西普治疗IgA肾病患者，NCT04716231），结果显示，治疗36周后，阿塞西普组uPCR下降45.7%，安慰剂组下降6.8%，阿塞西普组的治疗优势达41.8%（P<0.001）。阿塞西普组患者治疗36周后Gd-IgA1下降68%，总IgA下降63.5%，IgM下降74.6%，IgG下降35.5%，与药效学机制一致。安全性方面，阿塞西普组与安慰剂组不良事件发生率无显著差异。

目前ORIGIN试验仍在进行中，以明确阿塞西普对eGFR下降的影响。但就目前数据而言，尚难以区分选择性APRIL拮抗剂与双重BAFF/APRIL拮抗剂在IgA肾病治疗中的疗效与安全性差异。

三、IgA肾病治疗策略的优化与临床实践建议

3.1 治疗药物的选择与定位原则

目前IgA肾病的治疗面临两大挑战：一是一线治疗药物的选择，二是最佳治疗持续时间的确定。所有已获批药物在减少蛋白尿和延缓eGFR下降方面均显著优于单独使用RASi（表1），但由于缺乏头对头比较研究，无法根据蛋白尿降幅或eGFR保护效果对这些药物进行排序，因此表1中的不同试验结果不应直接对比。

表1. 现有及在研IgA肾病治疗药物Ⅲ期临床试验蛋白尿与eGFR数据


注：24小时尿蛋白较基线变化；总斜率；经主要支持性随机系数分析计算。eGFR：估算肾小球滤过率；IgAN：IgA肾病；uPCR：尿蛋白/肌酐比值；NA：本文撰写时尚未公布。

目前，阿曲生坦、伊普可泮和斯贝利单抗对eGFR影响的Ⅲ期数据尚待公布，但斯贝利单抗和阿塞西普的Ⅱ期试验数据显示，这两种药物对GFR具有良好的稳定作用。除疗效因素外，药物的可及性和成本也将影响临床治疗选择。

基于IgA肾病发病机制的“四重打击学说”，临床治疗应根据药物的推定作用机制，匹配其靶向的“打击环节”（图1）。其中，第1~3重打击描述了循环致病性IgA的产生、IgA免疫复合物（IgA-IC）的形成以及这些免疫复合物在肾小球系膜区的沉积；目前致病性IgA常被等同于Gd-IgA1，但这一认知可能过于简化，致病性IgA的具体形式仍需进一步明确。尽管如此，能够减少Gd-IgA1或总IgA产生的药物，有望有效针对第1~3重打击。

第4重打击描述了致病性IgA沉积对肾脏的影响，以及系膜区免疫复合物蓄积所激活的多种损伤途径；能够减轻肾小球炎症或阻断补体的药物，有望有效针对第4重打击。

图1（改编自2025年KDIGO IgA肾病指南更新中的图3）展示了不同药物类别与其预期靶向的致病环节的匹配关系，需注意的是：该匹配关系聚焦于药物的主要作用，所有药物均可能具有潜在的有益次要作用（如内皮素受体拮抗剂[ERA]/双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂[DEARA]可能具有抗炎作用）；部分患者可能从新型治疗药物的联合使用中获益，但目前尚无相关联合用药数据，因此图1未强调联合治疗策略；药物的排列顺序不代表其疗效或安全性的推荐等级或使用顺序。

3.2 长期治疗的安全性考量与特殊人群管理

大多数IgA肾病治疗药物可能需要长期使用（持续使用或周期性使用）。目前已知，在免疫介导性疾病中，长期BAFF抑制具有良好的耐受性，但关于APRIL抑制或BAFF/APRIL双重抑制的长期安全性数据仍缺乏。长期补体抑制的安全性也需进一步关注，尽管慢性补体抑制（尤其是C5拮抗）在非典型溶血性尿毒症综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症和C3肾小球病中已显示出良好的安全性。

图1还提示，对于第1~3重打击与慢性肾脏病（CKD）应同步干预。IgA肾病患者确诊时，许多已处于中度晚期CKD阶段，因此早期干预CKD具有重要意义，但具体治疗方案需个体化。由于进展性CKD的部分损伤机制与第4重打击启动的损伤机制相似，因此将第4重打击与CKD分开考量可能存在一定局限性，但这种分类方式有助于梳理治疗策略。

值得注意的是，多项IgA肾病Ⅲ期临床试验的显著发现是，在临床试验范围内，所有IgA肾病亚组患者（不同种族、GFR水平、蛋白尿水平、系膜细胞增生[M]、内皮细胞增生[E]、节段性硬化[S]、间质纤维化/肾小管萎缩[T]及新月体[C]评分[MEST-C评分]），无论接受内皮素-1拮抗、补体抑制还是B细胞生长因子拮抗治疗，均能获得同等获益。这一发现支持KDIGO的推荐意见：肾活检结果仅用于预后评估，不用于指导治疗决策。

3.3 治疗策略的未来展望

随着IgA肾病新型治疗药物的不断获批，图1中的治疗框架将不断完善和定期更新，纳入新的药物或药物类别。随着更多临床试验数据、真实世界数据和验证生物标志物数据的积累，未来有望明确推荐特定治疗药物或联合治疗方案作为理想的一线治疗选择。此外，随着致病性IgA具体形式的进一步明确（可能涵盖在Gd-IgA1的范畴内），以及能够追踪致病环节和肾脏对损伤及治疗反应的生物标志物的出现，图1的治疗框架将得到进一步细化。

四  、总结与展望

近年来，IgA肾病治疗领域迎来快速发展，新型治疗药物的获批显著丰富了临床治疗选择，推动治疗模式从“支持治疗”向“对因治疗”转变。本评论作为2025年KDIGO IgA肾病指南的过渡性指导，明确了补体抑制剂（伊普可泮）、B细胞调节剂（斯贝利单抗、阿塞西普）及内皮素A型受体拮抗剂（阿曲生坦）等新型药物的治疗定位，为临床医师提供了及时的实践指导。

需要强调的是，本评论未涵盖IgA肾病治疗中的诸多重要问题，例如低水平蛋白尿与IgA肾病不良预后的关联、血尿的临床意义、维持治疗、联合治疗、治疗持续时间及治疗转换等。这些问题将在KDIGO IgA肾病指南的下一次正式更新中得到重点探讨。

未来，随着更多临床试验和真实世界研究的开展，IgA肾病的治疗策略将进一步优化，实现更精准的个体化治疗，最终改善患者的长期预后。同时，随着对疾病发病机制的深入探索，有望发现更多新的治疗靶点，推动IgA肾病治疗领域的持续突破。