编者按

补体旁路途径过度活化是IgA肾病发病与进展的核心环节，靶向补体因子B（FB）的治疗策略已进入临床转化关键阶段。罗氏研发的Sefaxersen作为全球首款靶向FB mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物，在WCN 2026会议上公布了多项重磅研究数据，为IgA肾病精准治疗提供全新循证依据。

一、中国健康受试者I期研究：PK/PD特征明确，安全性良好

Sefaxersen（RO7434656）是一种高度特异性的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联反义寡核苷酸药物，可特异性结合肝脏FB mRNA并促其降解（图1），长组织半衰期支持每月1次皮下注射，实现快速、持续的全身FB及补体旁路活性抑制。本次中国单中心、随机、开放标签I期研究（ISRCTN85572126）纳入14例健康受试者，分别单次皮下注射40 mg、70 mg剂量，随访90天（图2）。


图1. Sefaxersen作用机制

图2. 研究设计

研究结果

药代动力学：皮下给药后1~2小时达到血浆峰浓度，呈快速分布、缓慢消除特征；40 mg至70 mg剂量范围内，Cmax与AUCinf呈剂量比例性增加，平均消除半衰期约6~7周，与剂量无关（图3）。


图3. Sefaxersen 40 mg和70 mg剂量给药后90天内血药浓度变化

药效学（PD）：血浆FB水平呈剂量依赖性下降，第22天达谷值，40 mg组平均下降49.4%，70 mg组下降65.8%；90天观察期内部分恢复，安全性窗口清晰（图4）。

图4. Sefaxersen 40 mg和70 mg剂量给药后90天内血浆因子B水平变化

安全性与耐受性：不良事件均为轻中度，无严重治疗相关不良事件，生命体征、心电图及实验室检查无临床意义异常，70 mg剂量耐受性更优。

研究结论

研究证实，Sefaxersen在中国人群中的PK暴露量与全球I期研究一致，支持70 mg剂量推进Ⅲ期研究。

二、群体PK/PD模型分析：无临床意义种族差异，方案全球适用

为验证种族对药物效应的影响，研究整合45例亚裔、274例非亚裔受试者的I/II期数据，采用非线性混合效应模型开展群体PK/PD分析，覆盖10~100 mg给药剂量范围。

关键分析结论

PK参数：亚裔与非亚裔人群的吸收速率、分布容积、清除率等核心参数个体随机效应（ETA）分布高度重合，无系统性种族差异（图5）。


图5. 按种族（亚裔 vs. 非亚裔）分层的PK参数ETA结果

PK参数：亚裔与非亚裔人群的吸收速率、分布容积、清除率等核心参数个体随机效应分布高度重合，无系统性种族差异（图6）。


图6. 按种族（亚裔vs.非亚裔）分层的PD（血浆FB）ETA结果

模拟验证：Ⅲ期70 mg给药方案下，亚裔患者的血药浓度、FB抑制水平均落在非亚裔人群90%预测区间内，暴露-反应关系全球一致（图7）。


图7. Ⅲ期IMAgINATION研究Sefaxersen 70 mg皮下给药方案治疗的亚裔与非亚裔患者中，PK特征与血浆因子B较基线变化预测对比

研究结论

该结果明确Sefaxersen无需按种族调整剂量，70 mg每月一次方案适用于全球IgA肾病患者，为国际多中心研究提供关键支撑。

三、IMAGINATION Ⅲ期研究：肾脏活检生物标志物揭示原位治疗效应

IMAGINATION研究（NCT05797610）是全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，纳入428例活检确诊原发性IgA肾病患者，评估Sefaxersen联合标准治疗的疗效与安全性，主要终点为37周时24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线的变化，关键次要终点为105周时估算肾小球滤过率（eGFR）（图8）。随后进行开放标签延长治疗期（OLE）。


图8. IMAgINATION研究总体设计及生物标志物样本采集计划

本次会议公布肾脏活检生物标志物分析计划，通过光镜、多重免疫组化、免疫荧光技术，检测IgA、补体C3c/C5b-9、炎症及纤维化标志物，聚焦三大核心方向：

明确药物在肾脏原位抗补体、疾病修饰作用，及其与UPCR、eGFR的相关性；

筛选与疾病进展、治疗应答相关的组织生物标志物；

建立组织标志物与无创血液/尿液标志物的关联，优化患者监测。

该分析将首次从肾脏病理层面，证实Sefaxersen对IgA肾病补体沉积、炎症纤维化的逆转作用，完善药物作用机制证据链。

总结

Sefaxersen作为首款靶向补体旁路mRNA的IgA肾病晚期治疗药物，凭借中国I期研究的PK/PD一致性、种族敏感性的全球适用性，以及Ⅲ期研究的病理生物标志物探索，构建了从机制到临床的完整证据体系。随着IMAGINATION研究的持续推进，该药物有望填补IgA肾病基因靶向治疗空白，为患者带来长期肾脏保护的全新选择。

1.Zhao X, et al. WCN 2026. Abstract: WCN26-AB-3077
2.Retout S, et al. WCN 2026. Abstract: WCN26-AB-5317
3.Barratt J, et al. WCN 2026. Abstract: WCN26-AB-3501