编者按：尽管蛋白尿被视为糖尿病肾病（DKD）进展的核心生物标志物及关键干预靶点，但临床实践中存在一个不容忽视的现实：相当比例的DKD患者在接受规范治疗后，尿蛋白水平显著降低接近正常，但估算肾小球滤过率（eGFR）却仍持续下降。此类患者发生心脑血管事件及肾功能进一步恶化的风险，显著高于一般糖尿病人群。由此引出一个亟待回答的问题：蛋白尿降至30 mg/g以下，持续干预是否对延缓GFR下降具有积极作用，从而更好地改善DKD患者的心肾结局？

近期，四川省人民医院朱显军副主任医师分享了一例具有临床启发意义的病例。该患者入院时尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）虽已显著降低低于30 mg/g，但eGFR仍进行性下降。在启动新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮治疗后，其肾功能逐渐获得显著改善。通过对该患者近5年DKD病程的系统梳理，希望为当前DKD管理策略提供有益的反思与启示。

临床实例：
蛋白尿接近正常而肾功能仍持续下降

患者女性，79岁，主因“发现血糖升高10余年，进行性肾功能恶化5年”于2023年8月入院。

患者10余年前体检时发现血糖升高，无典型“三多一少”症状，曾用多种口服降糖药，血糖控制长期平稳。近期降糖方案为瑞格列奈3 mg tid、米格列醇50 mg tid联合卡格列净100 mg qd，复查空腹血糖约6 mmol/L，餐后血糖11~12 mmol/L。患者合并高血压及血脂代谢紊乱病史，口服降压及降脂药物，血压控制稳定在130/80 mmHg左右，血脂仍偏高。

2018年，患者首次发现UACR升高（212.58 mg/g），伴轻度肾功能异常（eGFR 77.1 ml/min/1.73m2），提示DKD早期损害。联用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）后，UACR逐渐降至正常范围，并在后续随访中持续维持<30 mg/g。

然而，值得关注的是，尽管患者血糖、血压长期控制良好，UACR已接近正常，其eGFR仍呈进行性下降趋势，入院前已降至36.7 ml/min/1.73m2（图1）。


图1. 患者UACR逐渐降低接近“正常”（持续<30 mg/g），但eGFR仍呈进行性下降

柳暗花明：入院后启用非奈利酮，成功逆转肾功能下降趋势

针对该患者“白蛋白尿已低于30 mg/g，但肾功能仍进行性恶化”的情况，临床医生在全面评估后，结合现有研究证据及患者个体情况，于2023年8月启动非奈利酮10 mg qd治疗，并继续联用原有SGLT2i及RASi。长期随访结果令人振奋，自启动非奈利酮后，患者的eGFR呈现出明确的积极变化轨迹（图2），具体可划分为三个阶段：

治疗起始阶段：eGFR迅速止跌回稳，结束了此前持续多年的下降趋势；

维持稳定阶段：随后近2年随访中，eGFR维持平稳，未见明显进一步下降或波动；

后续回升阶段：继续治疗2年后，eGFR出现回升，从加药初期的36.7 ml/min/1.73m2显著升至71.1 ml/min/1.73m2，提示长期坚持治疗具有改善肾功能损伤的潜力。

与此同时，患者的UACR持续维持<30 mg/g，提示在UACR降低接近正常后给予积极干预，肾病进展风险明显降低，其风险分层由高危（G3BA1）降至低危（G2A1）。


图2. 患者在非奈利酮治疗后eGFR稳定回升

代谢指标方面，随访期间患者的血糖和血压均保持达标（HbA1c<7.0%、血压<130/80 mmHg），但血脂仍偏高（LDL-C 2.3~3.8 mmol/L），提示后续管理需进一步强化血脂控制。

安全性方面，高钾血症是MRA应用中的主要关注点。在本病例中，这一风险得到了良好管理：整个随访期间，患者血钾水平始终维持在安全范围内（图3）。这表明，在规范临床管理下，非奈利酮在高龄患者中同样具有良好的安全性，其相关高钾血症风险具有可预测、可监测、可管理的特点。

图3. 患者在非奈利酮治疗后的血钾监测

综上，本病例长期随访结果清晰表明，非奈利酮长期治疗具有逆转肾功能损害、推动临床结局改善的潜力，且在高龄患者中长期应用亦展现出良好的安全性。

诊疗启示

白蛋白尿水平是评估DKD患者肾脏损伤程度的重要指标，其持续升高预示着肾功能恶化和心血管事件风险的增加。研究表明，UACR每降低30%，主要肾脏终点风险降低29%，主要心血管不良事件风险降低8%，心衰住院或心血管死亡风险降低14%。因此，降低白蛋白尿是DKD治疗的重要目标。随着新型药物不断问世，白蛋白尿的管理目标也得以进一步推进。在临床实践中，将微量白蛋白尿水平降至30 mg/g以下甚至使其消失，已并不少见。

本案例中，患者的白蛋白尿水平已接近正常，血糖和血压也得到了较好的控制，但eGFR仍持续下降。这提示，DKD的发生发展由多种致病因素共同推动，不仅包括高血压、高血糖等血流动力学和代谢因素，还涉及炎症纤维化通路的持续受损。另外，可能存在“代谢记忆”效应——即使代谢指标恢复正常，器官损伤仍可能持续进展。因此，在选择治疗方案时，需兼顾多种病理生理环节的纠正。其中，盐皮质激素受体（MR）过度激活是目前较明确的炎症纤维化致病通路。考虑到本例患者在蛋白尿接近正常后，导致MR过度激活的多种因素仍可能持续存在，由此引发的炎症和纤维化过程并未停止。因此，拮抗MR过度激活应被纳入DKD患者心肾获益的治疗策略之中。

非奈利酮作为一种新型nsMRA，通过强效抑制MR过度激活所驱动的炎症、纤维化及内皮功能障碍，实现对心肾硬终点的保护[1]。本例患者虽表现为蛋白尿持续低于30 mg/g，但从病理生理角度分析，该阶段仍可能存在MR介导的炎症与纤维化过程。因此有理由推测，此类患者同样可从非奈利酮的抗炎抗纤维化治疗中获益。

值得注意的是，非奈利酮的肾脏保护效应可贯穿疾病全程。在FIDELITY研究的整体人群中，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险达23%[2]；在中国患者亚组中，该保护作用更为突出，风险降幅高达43%[3]。无论是整体人群或中国亚组，非奈利酮均显著延缓eGFR下降。进一步的分层分析表明，在肾功能相对保留的早期患者（CKD 1~2期）中，非奈利酮可降低肾脏事件风险达52%[4]；即使在CKD 3~4期中晚期患者中，风险仍降低41%[5]（图4）。上述结果提示，无论患者处于何种肾功能阶段，非奈利酮均可带来一致的肾脏获益。


图4. 非奈利酮显著降低肾脏复合终点

最新亚洲真实世界研究进一步证实，早期启用非奈利酮可延缓肾功能衰退的进程[6]。模型分析显示，在RASi与SGLT2i标准治疗基础上联用非奈利酮，可将患者从当前肾功能水平进展至需要肾脏替代治疗的时间推迟约12年[7]（图5）。


图5. 非奈利酮可将需要肾脏替代治疗的时间推迟约12年

FIDELITY汇总分析亦表明，非奈利酮在全谱系eGFR水平（从正常到重度受损）的各亚组中均表现出一致的肾脏保护效应[2]。类似地，其在各蛋白尿水平亚组中也展现出一致的心血管保护效应：在UACR<30 mg/g、30~<300 mg/g及≥300 mg/g的患者中，心血管复合终点风险分别降低41%、14%和11%[2]。亚组间交互作用无显著差异，提示非奈利酮的药理作用具有连续性，并不依赖于某一固定蛋白尿阈值，其获益贯穿整个蛋白尿谱系。

总而言之，本病例提示，面对“蛋白尿已趋于正常，但肾功能仍持续下降”的临床困境，应从多因素综合管理及干预疾病进展的深层病理生理机制入手制定治疗策略。非奈利酮通过抑制MR过度激活所驱动的炎症与纤维化，阻断DKD病理进程中的重要环节，实现心肾保护，是2型糖尿病合并慢性肾病患者的支柱治疗药物。

专家简介


朱显军
四川省人民医院

四川省人民医院内分泌科副主任医师
中国医师协会内分泌代谢科医师分会第六届委员会肿瘤内分泌学组成员
四川省医学会罕见病专业委员会委员
四川省医学会肾上腺多学科联合委员会委员

参考文献：
1. Sarafidis P, et al. Clin Kidney J. 2023; 16(11): 1885-1907.
2. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
3. Abstract WCN24-AB-432 presented at WCN 2024.
4. P Li, et al. Presented at EASD 2023. Abstract number: 701.
5. Zhang H, et al. Kidney Dis (Basel). 2023; 9(6): 498-506.
6. Yamanouchi M, et al. Kidney Int Rep. 2025; 10(7): 2461-2465.
7. Fernandez-Fernandez B, et al. Kidney Int Rep. 2025; 11(1): 6-16.