编者按

IgA肾病作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其治疗策略长期以来围绕支持治疗优先、逐步升级的传统模式展开。随着靶向免疫、补体抑制等新型药物问世，临床面临核心争议：应从起始就同步阻断IgA肾病特异性致病机制与肾单位丢失非特异性后果，还是结构化序贯推进、待残余风险明确后分步加用药物？近期，国际著名肾脏病学专家英国莱斯特大学Jonathan Barratt、德国亚琛工业大学附属医院 Jürgen Floege、意大利阿里亚诺·伊尔皮诺市生物与分子遗传学研究所（BIOGEM）Carmine Zoccali、斯坦福大学医学院肾脏病学系Richard Lafayette在Clinical Kidney Journal发表文章，结合2025年KDIGO指南导向与最新循证证据，系统解析了两种治疗理念的核心逻辑、适用场景与整合路径，为临床个体化决策提供参考。

一、IgA肾病治疗的核心争议焦点

IgA肾病的进展由免疫介导的特异性损伤与肾单位丢失后的非特异性慢性肾脏病（CKD）进程共同驱动。前者以半乳糖缺陷型IgA1产生、免疫复合物沉积、补体激活、系膜损伤为核心；后者表现为肾小球高滤过、肾小管间质纤维化、微血管稀疏，一旦突破临界阈值即形成不可逆恶性循环。

当前治疗药物日益丰富，支持治疗与靶向药物均被证实有效，但临床决策陷入两难：

同步治疗：起始即联合强化支持治疗与IgA肾病特异性药物；

序贯治疗：先优化支持治疗，依据疗效与风险逐步加药。

两种理念的分歧，本质是早期全面阻断与个体化谨慎升级的平衡选择。


Jonathan Barratt


Jürgen Floege


Carmine Zoccali


Richard Lafayette

在这场辩论中，Jonathan Barratt和Jürgen Floege作为同步治疗支持方，Richard Lafayette作为序贯治疗支持方，双方以互补且建设性对立的方式阐述立场，共同推动形成可指导临床决策的整合方案。Carmine Zoccali则作为主持人进行总结。

二、同步治疗支持方观点：早期联合，阻断损伤恶性循环

2.1 核心理念

同步治疗支持者与2025年KDIGO指南方向一致，认为传统分步模式会造成有害延误。


临床既往被教导：先穷尽支持治疗——肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断、严格控压、限盐、生活方式干预，以及近年的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）——再考虑免疫抑制或IgA肾病特异性药物。在靶向药物非特异、易感染、耐受性差的年代，这一思路合理，但它默认IgA肾病在优化支持治疗期间会保持静止或缓慢进展，而机制与临床数据证明这一假设往往不成立。

2.2 关键病理依据

免疫损伤持续存在

IgA肾病是持续免疫活动驱动的疾病：半乳糖缺陷型IgA1等致病性IgA持续产生、循环免疫复合物形成、补体激活、系膜损伤。这一致病级联反应即便蛋白尿被血流动力学干预减轻，仍会持续进展。

不可逆损伤阈值效应

支持治疗（RAAS阻断剂、SGLT2i、MRA等）可减轻肾小球高滤过、降低球内压、减少蛋白尿，但无法阻止免疫复合物形成与沉积。等待支持治疗“失败”再启动靶向治疗，会在等待期造成持续、隐匿的肾单位损伤。一旦肾单位丢失跨过临界阈值，高滤过、肾小管间质纤维化、微血管稀疏进入自我持续状态，即便后续控制免疫，也仅能部分逆转。

观察队列与随机试验一致显示：经优化支持治疗后蛋白尿仍＞1 g/d的患者，eGFR年下降幅度远超生理性老化；仅靠血流动力学控制常不足以阻止进行性肾单位丢失。

2.3 治疗目标升级需求

2025年KDIGO为IgA肾病设定更严格目标：eGFR下降接近生理速率+蛋白尿降至接近正常（＜0.3~0.5 g/d）。

单纯支持治疗难以满足高危患者目标。RAS阻断可使蛋白尿减少30%~40%，SGLT2i可使蛋白尿再减少20%~30%，而MRA可提供额外获益，但是，显著残余蛋白尿与血尿常持续存在。

相比之下，IgA肾病特异性药物（靶向布地奈德、补体抑制剂、B细胞靶向药）可直击上游驱动因素，能让大量患者蛋白尿降至低危水平、eGFR斜率接近正常，甚至消除镜下血尿。且新药较传统激素/细胞毒药靶向更强、耐受更好，风险获益比支持早期使用这些药物。

2.4 临床优势

许多医疗体系将IgA肾病靶向药的使用门槛设为蛋白尿≥1 g/d。但优化支持治疗可把蛋白尿压到阈值以下，却无法熄灭免疫活动，导致仍处于可逆活动期的患者反而失去用药资格。

同步治疗模式旨在提前干预：在高危患者蛋白尿仍高于监管阈值时，就同步启动强化支持+IgA肾病特异性治疗，关闭“蛋白尿好转、疾病仍在进展”的隐匿损伤窗口。

2.5 病理生理逻辑

IgA肾病进展是恶性循环：免疫复合物损伤肾小球→触发CKD代偿/不良适应（高滤过、RAAS激活、纤维化）→进一步加重肾小球损伤与肾单位丢失。

同步治疗同时打击免疫“启动”与CKD“进展”，力求在不可逆结构损伤主导病程前打破循环。从这一视角来看，长期仅用支持治疗，在机制与临床层面均不符合当前认知。

三、序贯治疗支持方：风险导向，阶梯升级避免过度治疗

序贯治疗由Lafayette提出。

3. 1 提出序贯治疗的临床前提

IgA肾病是一种严重疾病，其病程具有高度异质性特征：相当一部分患者不会快速进展，部分肾功能可稳定数十年。

治疗手段增多、价格昂贵，多数新药长期安全性数据不全。

起始就多药联用，尤其在未筛选患者中，会带来不必要的风险、成本与复杂性。

3.2 支持治疗已能带来显著获益

以严格风险分层为基础的分步方案已可实现良好目标：严格控压、蛋白尿大幅降至低危、肾功能稳定。

经典研究显示：单用RAS阻断即可使蛋白尿减半，7年肾脏生存率显著提升；内皮素受体拮抗剂、内皮素-血管紧张素双重拮抗剂、SGLT2i均可独立延缓eGFR下降、提高蛋白尿缓解率，且不依赖活检特征与基线eGFR。

3.3 靶向药并非只对早期/炎症型有效

那些被归类为“抗炎药”或疾病特异性药物——全身性糖皮质激素、靶向布地奈德、补体抑制剂（如伊普可泮）等，并非只让炎症型/早期患者获益；即便以硬化性病变为主、eGFR下降的患者，仍能降蛋白尿、改善风险轨迹。

这说明：我们尚无法精准按病理/临床表型匹配药物，也否定了“炎症用激素、硬化性病变用支持”的简单算法。

3.4 序贯治疗的核心理念

序贯治疗方案提出了一种实用且以患者为中心的诊疗路径：

确诊后应立即开展全面风险评估；

除非患者病情进展极为凶险——接近快速进展性肾小球肾炎阶段，否则建议启动一线治疗方案，随后给予充足时间（通常为3~4个月），评估蛋白尿、血压、eGFR斜率变化及总体风险；

若风险特征仍维持在不可接受水平，临床医师可选择两种策略：若初始药物疗效不佳或耐受性差则转换治疗方案；若初始治疗有效但疗效不足则加用第二种药物，随后再进行为期数月的治疗周期及重新评估。

通过这种方式，可针对特定患者个体化评估药物疗效与耐受性，且风险分级升级需基于可证实的残余风险评估，而非单纯理论担忧。

序贯支持者承认：延迟治疗可能带来可避免的肾单位丢失，但IgA肾病进展以月–年为单位，数月严密监测不会造成不可逆损伤；且高危患者常在仅加一种药（如换用双重受体拮抗剂、加耐赋康或伊普可泮）后即可转入低危。若多数患者1~2种序贯用药即可达标，普遍同步多药联用则过度治疗。

3. 5 安全与经济学优势

一次加一种药：不良反应易归因、药物警戒简单、协同毒性风险低。

易识别“超级应答者”，避免对边际获益微小的患者叠加额外治疗方案。

在高价药、医疗资源受限背景下，个体化精简方案更具价值。

四、整合策略：风险分层下的个体化折中方案

从主持人的视角来看，Carmine Zoccali认为，同步治疗与序贯治疗理念并非对立，两种立场的共识远多于分歧：均认可IgA肾病是免疫介导慢性肾病，叠加通用CKD进程；均认可支持治疗必要但常不足；均认可新药有前景也有局限；分歧主要集中在联合治疗的时机选择、治疗强度、临床推广适用性方面（图1）。


图1. 三种IgA肾病治疗策略比较

临床上确定IgA肾病治疗策略应采取一种整合性、实践导向的诊疗思路（图1）。

早期精准风险分层——不可妥协的诊疗基石

结合肾活检病理、国际IgA肾病预测工具、蛋白尿水平、eGFR斜率、血压控制情况，划分低/中/高/极高危。

所有患者立即启动最优支持治疗——这是共识

所有患者均需尽快实现：最大化耐受剂量RAAS阻断、严格血压控制、限盐与生活方式干预，酌情加用SGLT2i、MRA。

分层决策——根据个体化风险选择同步还是序贯策略

根据患者基线风险、疾病进展速度及监测环境进行个体化评估。

对于初诊时高危/快速进展型：起始即同步联合支持治疗+至少一种IgA肾病特异性药物，避免等待期隐匿肾单位丢失；

低/中危型：采用序贯策略，先优化支持治疗，定期评估（初始阶段可每3~4个月），仅残余风险高时升级治疗方案。

核心原则——避免两个极端

既不固守“支持治疗优先、特异性治疗后续”延误高危患者，也不盲目“多药联用”过度治疗低危患者，以蛋白尿、eGFR斜率为核心动态调整。

五、总结与展望

IgA肾病的治疗已进入个体化精准时代，同步联合与序贯递进并非非此即彼：

同步治疗适用于高危、快速进展患者，核心价值是抢时间、保肾单位;

序贯治疗适用于低中危患者，核心价值是避风险、降成本。

未来需结合免疫活性标志物、慢性损伤标志物、患者偏好与医保政策，持续优化治疗算法。现阶段，以风险分层为核心、支持治疗为基础、灵活选用同步/序贯策略，是兼顾疗效与安全的最优临床路径。

来源：
Jonathan Barratt , Jürgen Floege , Carmine Zoccali , Richard Lafayette. Simultaneous or Sequential Treatment of IgA Nephropathy - Specific Disease Drivers and Non-specific Consequences of Nephron Loss?. Clinical Kidney Journal, sfag035, https://doi.org/10.1093/ckj/sfag035