引言

在刚刚落幕的2026年世界肾脏病学大会（WCN 2026）上，美国俄亥俄州立大学医学中心的Brad H. Rovin教授壁报交流的一项关于奥妥珠单抗（Obinutuzumab）治疗活动性狼疮肾炎（LN）的探索性分析引发广泛关注。该研究基于Ⅲ期REGENCY试验的重复肾活检数据，首次证实：奥妥珠单抗不仅能够显著提高临床完全肾脏缓解（CRR）率，更可诱导深度的肾脏组织学缓解，并几乎完全清除肾实质内的B细胞。这一发现为LN的治疗策略提供了超越传统临床终点的重要病理学证据。



一、研究背景：从临床缓解到组织学缓解

LN是系统性红斑狼疮最严重的脏器受累表现，其治疗目标已从单纯控制蛋白尿和肾功能下降，逐渐转向“让肾脏回归无炎症、免疫学静息状态”。然而，传统的临床CRR终点（尿蛋白/肌酐比[UPCR] <0.5 g/g）可能忽略部分已实现肾脏病理学改善的患者。

奥妥珠单抗是一种人源化、糖基化改造的II型抗CD20单克隆抗体，较I型抗CD20抗体（如利妥昔单抗）具有更强的B细胞清除能力。此前，REGENCY试验的主要结果已发表于《新英格兰医学杂志》，显示在第76周，奥妥珠单抗联合标准治疗（霉酚酸酯+糖皮质激素）组的临床CRR率显著优于安慰剂组（46.4% vs. 33.1%，校正后差异13.4%，P=0.0232）（相关阅读NEJM｜REGENCY Ⅲ期研究：奥妥珠单抗显著提高活动性LN患者的完全肾脏缓解率），并据此获得美国FDA批准用于治疗LN。

本次探索性分析进一步回答了临床医生最关心的问题：那些未达到临床CRR的患者，肾脏病理是否仍在获益？奥妥珠单抗能否真正“清除”肾脏局部的免疫细胞？

二、研究结果

核心发现一：奥妥珠单抗显著诱导组织学缓解

研究纳入了64例在基线和第76周后接受配对肾活检的患者（奥妥珠单抗组32例，安慰剂组32例），采用NIH活动指数（AI）评估肾脏炎症程度。两组患者基线特征均衡（表1）。

表1. 患者基线特征


结果显示，奥妥珠单抗组AI平均下降5.0，而安慰剂组仅下降1.8（图1）。奥妥珠单抗组65.6%的患者达到接近组织学缓解（AI≤1），安慰剂组仅为21.9%（校正差异47.69%，P=0.0002）；同时，奥妥珠单抗组46.9%的患者实现完全组织学缓解（AI=0），安慰剂组仅18.8%（校正差异30.75%，P=0.0111，图2）。


图1. 第76周时，奥妥珠单抗组AI变化更大


图2. 第76周时，奥妥珠单抗组达到接近组织学缓解（AI≤1）或完全组织学缓解（AI=0）的比例更高

更令人鼓舞的是，在临床CRR未达标的患者中，奥妥珠单抗组仍有52.6%（10/19） 实现了AI=0的完全组织学缓解，而安慰剂组仅8.3%（2/24）（校正差异44.9%，P=0.0018，图3）。这意味着，超过一半的“临床无应答者”实际上肾脏炎症已经消退，单纯依靠UPCR可能低估了奥妥珠单抗的真实疗效。


图3. 在临床CRR未达标的患者中，奥妥珠单抗组实现完全组织学缓解（AI=0）的患者比例更高

核心发现二：首次在肾小球疾病中证实肾组织B细胞深度清除

研究通过多重免疫荧光和全切片数字图像分析，对29例患者的肾组织标本进行了CD79a+ B细胞和CD138+浆细胞的定量检测。这是全球首次在任何肾小球疾病中证实抗CD20单抗能够实现肾脏组织水平的B细胞清除（图4）。


图4. 奥妥珠单抗诱导肾脏组织中B细胞和浆细胞耗竭

注：典型病例图像显示，奥妥珠单抗治疗后，肾组织内原本密集的CD79a+绿色荧光（B细胞）几乎完全消失，而安慰剂组肾内免疫细胞持续存在。

具体而言，奥妥珠单抗组肾内B细胞计数中位数从基线42.81/mm²降至第76周的0.63/mm²，中位数降幅高达98.34%；而安慰剂组B细胞计数反而增加（中位数+29.8%）。在浆细胞减少方面，奥妥珠单抗组肾内浆细胞计数中位数降幅约57%，安慰剂组无明显变化（图5）。


图5. 第76周时，奥妥珠单抗组B细胞和浆细胞较基线显著下降

结论与展望

REGENCY试验的探索性分析得出以下结论：

临床CRR终点可能遗漏部分已实现组织学缓解的患者，将肾脏恢复至非炎症、免疫静息状态才是LN治疗的真正目标。

奥妥珠单抗治疗组达到AI=0组织学缓解的比例显著高于安慰剂组（校正差异30.75%）。

超过一半的临床CRR非应答者在使用奥妥珠单抗后仍达到了AI=0的完全组织学缓解。

奥妥珠单抗几乎完全清除肾脏实质B细胞，并将肾内浆细胞数量减少约一半；而安慰剂组肾内免疫细胞无明显变化。

简言之，REENCY试验肾活检证实，奥妥珠单抗不仅能改善蛋白尿，更能深度清除肾内B细胞和浆细胞——即使在临床CRR未达标的患者中也实现了组织学缓解。这为LN的长期免疫学缓解、降低复发和肾功能保护提供了坚实的病理学基础。

目前，奥妥珠单抗已在美国获批用于治疗活动性LN。本次WCN 2026公布的活检数据进一步夯实了其作为LN重要治疗选择的地位，也为未来抗CD20单抗在其它免疫性肾小球疾病（如IgA肾病、膜性肾病）中的应用提供了示范。

专家简介


Brad H. Rovin 教授

美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心临床研究管理中心的主任
Lee A. Hebert肾脏病学教授
KDIGO狼疮肾炎/IgA肾病指南工作组联合主席
长期从事肾小球疾病发病机制的研究，对狼疮肾炎尤为关注。
研究重点包括肾小球疾病的生物标志物开发，同时致力于探索实验性疗法以寻找肾小球疾病的新型治疗手段。
建立了多学科协作的狼疮、血管炎和肾小球肾炎专科门诊，并主导面向肾脏病学和风湿免疫学医师的自身免疫性疾病高级进修项目。

参考文献
Rovin BH, et al. WCN 2026. Abstract: WCN26-AB-3469.