引言

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，易进展为终末期肾病，现有治疗难以满足长期肾脏保护需求。2026年世界肾脏病大会（WCN）上，针对阿塞西普的ORIGIN 3、ORIGIN EXTEND以及PIONEER三项最新研究数据公布，为B细胞靶向治疗IgAN乃至多种自身免疫性肾小球疾病的治疗带来了全新的循证证据。

一、ORIGIN系列研究：阿塞西普治疗IgAN的核心循证证据

研究背景

IgAN是典型的B细胞介导的自身免疫性肾小球疾病，B细胞活化因子（BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）通过跨膜激活剂、钙调蛋白及亲环素配体相互作用蛋白（TACI）受体驱动B细胞活化，促进Gd-IgA1与自身抗体产生，介导肾脏损伤。现有的治疗难以阻断核心免疫通路，亟需可改善蛋白尿、稳定肾功能的治疗策略。

阿塞西普是一种新型人源TACI-Fc融合蛋白，可高亲和力结合并中和BAFF/APRIL，精准抑制B细胞异常活化，降低Gd-IgA1与抗Gd-IgA1水平，半衰期约35天，每周1次皮下注射，可实现居家自行用药，具备良好的应用便利性（图1）。


图1. B细胞活化参与IgAN发病及阿塞西普的作用机制

研究目的

Ⅲ期ORIGIN 3试验与长期扩展研究ORIGIN EXTEND，旨在明确阿塞西普治疗高危IgAN患者的疗效和安全性。

研究设计

ORIGIN 3研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入年龄≥18岁、经肾活检确诊为IgAN且疾病进展高危风险的患者，且患者接受≥12周优化的RAS阻断剂治疗、允许使用SGLT2抑制剂、24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥1.0 g/g、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min/1.73m²、血压控制≤150/90 mmHg。干预方案为阿塞西普150 mg皮下注射，每周1次。

研究预设完整治疗总周期104周（约2年）。主要疗效终点为36周时24小时UPCR较基线的百分比变化，次要终点包括104周时eGFR变化、血清Gd-IgA1水平变化、血尿缓解情况及安全性指标。

ORIGIN EXTEND为开放标签的长期扩展研究，纳入完成ORIGIN 2b或ORIGIN 3治疗的IgAN患者，继续给予阿塞西普150 mg每周1次皮下注射，长期扩展研究治疗随访周期达156周（3年）以上，旨在获取更长疗程的疗效与安全性数据。


图2. ORIGIN 3研究设计

研究结果

ORIGIN 3研究共纳入428例患者，其中203例参与中期分析，阿塞西普组106例，安慰剂组97例，两组基线特征均衡可比，中位年龄40岁，男性占比57%，亚洲人群占55%，平均eGFR为65 ml/min/1.73m²，平均基线UPCR为1.7 g/g，约53%的患者基线使用SGLT2抑制剂。

治疗36周时，阿塞西普组UPCR较基线下降46%，安慰剂组仅下降7%，两组差异达42%（P<0.0001），Gd-IgA1水平下降67%，同时显著提升血尿缓解率（图3）。同时，在不同年龄、性别、种族、地区、基线UPCR、基线eGFR及是否使用SGLT2抑制剂等所有亚组中均观察到一致的UPCR获益。目前104周的eGFR结果尚未公布。


图3. ORIGIN 3研究主要终点

安全性数据显示，阿塞西普组大多数不良事件为轻中度，严重不良事件发生率仅0.5%，显著低于安慰剂组的5%，因不良事件停药率为1%，低于安慰剂组的4%，未观察到低丙种球蛋白血症（IgG<3 g/dL），整体耐受性良好。

ORIGIN EXTEND研究纳入已完成ORIGIN 2b扩展研究和ORIGIN 3研究的患者，核心目标是获取阿塞西普治疗的长期安全性及有效性数据。主要研究终点是监测受试者的长期疗效指标，包括蛋白尿、eGFR的变化、血尿缓解情况以及Gd-IgA1水平。此外，研究将严密追踪治疗期间的不良事件，以评价其长期安全性（图4）。


图4. ORIGINEXTEND研究设计

研究结论

ORIGIN 3研究结果已于今年初正式发表于《新英格兰医学杂志》。该研究证实，阿塞西普可显著降低高进展风险IgAN患者的蛋白尿水平，同时减少致病性Gd-IgA1的产生、缓解血尿。未来随着ORIGIN 3研究eGFR终点数据及ORIGIN EXTEND研究156周结果的披露，将进一步为阿塞西普用于高进展风险IgAN患者的长期肾功能保护与维持治疗策略提供高质量循证依据。

二、PIONEER研究：阿塞西普在更广谱自身免疫性肾小球疾病中的探索

研究背景

IgAN、原发性膜性肾病（pMN）、微小病变（MCD）、局灶节段肾小球硬化（FSGS）等自身免疫性肾小球疾病，尽管临床与病理表现存在差异，但共同存在B细胞异常活化、自身抗体产生介导肾脏损伤的核心病理机制，BAFF与APRIL在多种疾病的发病过程中均发挥重要作用。目前这类疾病的治疗仍以激素、非特异性免疫抑制剂为主，缺乏靶向发病核心机制的精准治疗方案（图5）。


图5. B细胞产生自身抗体是自身免疫性肾小球疾病的共同特征

研究目的

PIONEER作为一项全球、开放标签的Ⅱ期试验，旨在评估阿塞西普在更广泛B细胞介导的自身免疫性肾小球疾病中的安全性与初步疗效，以拓展其临床应用范围。

研究设计

PIONEER研究采用多队列、开放标签的Ⅱ期试验设计，所有患者均接受阿塞西普150 mg每周1次皮下注射，主要评估周期为52周。随后可进入扩展期，继续接受阿塞西普150 mg每周1次皮下注射治疗，扩展期预设总随访时长达196周（约3.8年）。研究共设置三大队列（图6）：

第一队列：扩大IgAN人群，包括肾活检确诊的成人IgAN或IgA血管炎肾病、儿童患者、肾移植后复发IgAN患者，要求成人eGFR≥20 ml/min/1.73m²，UPCR≥0.5 g/g，儿童UPCR≥1 g/g；

第二队列：抗PLA2R阳性的原发性膜性肾病；

第三队列：抗nephrin阳性的原发性MCD/FSGS。

研究纳入标准包括接受当地指南指导的标准治疗、血压≤160/90 mmHg、体重≥40 kg、存在疾病特异性抗体证据等，排除合并多种肾小球病变、严重肾功能受损、继发性肾小球疾病等患者。

主要终点为36周UPCR较基线的变化及安全性耐受性，次要终点包括36周与52周eGFR变化、Gd-IgA1、抗PLA2R、抗nephrin抗体水平变化等。


图6. PIONEER研究设计

总结

阿塞西普作为靶向BAFF/APRIL通路的全人源TACI-Fc融合蛋白，直击B细胞异常活化这一核心发病机制。在ORIGIN系列研究中展现出了显著的蛋白尿改善、致病标志物下调、安全性良好，同时具备长期稳定肾功能的治疗潜力，为高进展风险IgAN患者提供了全新的选择。而PIONEER试验则进一步将阿塞西普的应用场景拓展至更多自身免疫性肾小球疾病，有望为临床中大量未被满足的治疗需求提供解决方案，开辟了精准靶向干预的全新路径。

参考文献
[1] ORIGIN 3. WCN 2026, Abstract: WCN26‑AB‑6572.
[2] ORIGIN EXTEND. WCN 2026, Abstract: WCN26‑AB‑6783. 
[3] PIONEER. WCN 2026, Abstract: WCN26‑AB‑6668.