编者按

法布里病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，由于α-半乳糖苷酶A活性缺乏导致糖鞘脂底物（主要为Gb3）在全身多个器官蓄积，引起进行性的神经、肾脏、心脏等多系统损害。当前的治疗手段包括酶替代疗法和分子伴侣疗法，但神经病理性疼痛的控制、疾病进展的延缓等方面仍存在大量未满足的临床需求。底物减少疗法（Substrate Reduction Therapy,SRT）作为一种潜在的治疗策略，旨在通过抑制Gb3的合成来减少其蓄积。本文将详细介绍Lucerastat——一种口服葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂——作为SRT用于法布里病的Ⅲ期关键性研究（MODIFY）及其开放标签扩展研究（OLE）的最新成果，并对该疗法的疗效与安全性进行深入解读。

肾脏功能是法布里病管理的关键，稳定或减缓eGFR下降是重要的治疗目标之一。Lucerastat是一种口服的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，作为SRT用于法布里病的治疗研究。其作用原理是通过抑制Gb3合成的关键步骤，减少新底物的生成，从而防止或减缓Gb3的进一步蓄积。临床前及早期临床研究显示，Lucerastat能够降低法布里病小鼠肾脏和背根神经节中的Gb3水平，降低法布里病患者血浆Gb3水平（即使在接受酶替代疗法的患者中），并且在健康人群、肾功能不全者及法布里病患者中均表现出良好的耐受性。其口服给药、作用机制不依赖于GLA变异类型以及在肾功能不全患者中的耐受性，使其有望弥补当前疗法的部分不足。

MODIFY研究是一项为期6个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在14个国家的49个中心进行，旨在评估Lucerastat单药治疗对成人法布里病患者神经病理性疼痛的疗效及安全性。随后进行的OLE研究中，所有患者均接受Lucerastat治疗，旨在评估Lucerastat长达72个月的长期安全性和耐受性。本文报告了MODIFY研究的主要结果以及一项针对MODIFY/OLE联合数据的中期分析（治疗时间≥12个月）结果。

研究结果

患者特征

共筛选182例受试者，其中118例随机分组。随机化时，两组患者基线特征均衡。约半数患者为男性（47%），平均年龄39.3岁。超过80%的患者为经典型法布里病，大多数（79%）基线时使用至少一种镇痛药。基线平均eGFR为98.2 ml/min/1.73m²。共有107例患者（91%）进入OLE，其中78例（67%）在18个月中期分析时仍在继续治疗。

MODIFY研究主要与次要终点

主要终点（神经病理性疼痛）：第6个月时，Lucerastat组和安慰剂组的神经病理性疼痛评分均较基线下降。两组间的差异无统计学意义（最小二乘均值[LSM]差值为-0.42，95%CI：-1.23~0.40；P=0.32）。

次要终点：

血浆Gb3：

Lucerastat组较基线显著下降（LSM变化为-672.68 ng/ml），而安慰剂组则上升（+200.84 ng/ml），两组间治疗差异显著（LSM差值：-873.53 ng/ml；95%CI：-1097.53~-649.53；P<0.0001）。但根据分层检验策略，此差异不被视为具有统计学显著性。

腹痛与腹泻：Lucerastat与安慰剂相比，在改善腹痛（LSM差值0.31；P=0.47）或减少腹泻天数（胜率1.00；P=0.90）方面均无显著差异。

MODIFY研究其他疗效终点及事后分析

肾功能：总体人群中，两组间eGFR斜率（ml/min/1.73m²/月）的LSM治疗差异无统计学意义（+0.19；P=0.5313）。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的变化在两组间也无差异。

亚组分析：在基线肾功能受损（eGFR<90 ml/min/1.73m²）的亚组中（n=40），Lucerastat组（n=27）从基线到第6个月的平均eGFR增加了+3.8 ml/min/1.73m²，而安慰剂组（n=13）则下降了-1.6 ml/min/1.73m²。在基线肾功能正常（eGFR≥90 ml/min/1.73m²）的患者中，未观察到明显变化。

疾病标志物：Lucerastat组血浆lyso-Gb3保持稳定（变化+1.05%），而安慰剂组上升（+26.82%），两组间名义上存在显著差异。尿Gb3在Lucerastat组显著下降（-44.64%），而在安慰剂组上升（+47.80%）。无论基线ERT状态如何，Lucerastat降低血浆和尿Gb3的效应均保持一致。

开放标签扩展（OLE）中期分析

疾病标志物：MODIFY研究中观察到的Lucerastat对血浆Gb3的降低效应在OLE中得以持续。从安慰剂转为Lucerastat治疗的患者也表现出类似反应。

肾功能（年度化eGFR斜率）：在93例具有随机化前后eGFR数据的患者中（中位Lucerastat暴露时间23个月），随机化前的年度化eGFR斜率为-3.50 ml/min/1.73m²/年（95%CI：-5.04~-1.96），而接受Lucerastat治疗期间为-1.48 ml/min/1.73m²/年（95%CI：-2.64~-0.33）。

关键亚组分析：在基线肾功能受损的患者中，eGFR斜率从随机化前的-6.18 ml/min/1.73m²/年改善为治疗期间的-1.88 ml/min/1.73m²/年。在基线eGFR快速下降（斜率<-5 ml/min/1.73m²/年）的患者中，eGFR斜率从-9.77 ml/min/1.73m²/年改善至-1.16 ml/min/1.73m²/年。

eGFR斜率分类变化：随机化前，54%的患者eGFR斜率稳定（年下降<3 ml/min/1.73m²），23%的患者为快速下降（年下降≥5 ml/min/1.73m²）。在接受Lucerastat治疗期间，75%的患者达到稳定，仅11%的患者为快速下降（表1）。

表1. MODIFY+OLE中，从随机化前至lucerastat治疗期间的eGFR斜率分类的变化

心脏结局：在基线左心室质量正常的患者中，LVMI在OLE期间保持在正常范围。基线存在左心室肥厚的患者中，未观察到LVMI的进一步增加。

安全性

MODIFY研究：两组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似（Lucerastat组83%，安慰剂组81%）。Lucerastat组较常见（≥10%）的TEAE包括恶心（14%）、头痛（11%）、腹泻（11%）和鼻咽炎（10%）。每组各有2例患者因不良事件提前终止治疗。严重不良事件（SAE）发生率较低（Lucerastat组6%，安慰剂组3%），无死亡事件发生。

MODIFY/OLE综合安全性：在接受Lucerastat治疗的114例患者中（中位暴露23个月），95%报告了至少一次TEAE，最常见（≥10%）的包括COVID-19（24%）、神经痛（22%）、头痛（21%）等。SAE发生率为18%，未观察到随时间增加的趋势，也无明确模式。无死亡事件及与研究治疗相关的严重TEAE。

讨论

MODIFY研究是迄今为止法布里病领域规模最大的随机对照试验，纳入了广泛的法布里病人群。研究结果显示，尽管Lucerastat在6个月内未能改善神经病理性疼痛、腹痛或腹泻等主观症状，但其显著并持续降低了血浆Gb3、尿Gb3及血浆lyso-Gb3等关键疾病标志物水平。

未能改善神经病理性疼痛可能由多种因素导致。法布里病神经痛的病理生理学尚未完全阐明，Gb3及其衍生物（如lyso-Gb3）在其中扮演的角色存在争议。即使Gb3参与疼痛发生，6个月的治疗可能不足以在背根神经节等关键部位实现充分的底物清除，尤其是在绝大多数（83%）为经典型患者中。此外，研究中观察到了超预期的安慰剂效应，可能与霍桑效应、基线疼痛评分虚高或伴随镇痛药使用等因素有关。这也提示，针对法布里病这类主观症状终点的评估工具和临床试验设计仍面临挑战。

研究最具启示性的发现来自对肾功能的探索性分析。虽然MODIFY研究本身未设计并证实Lucerastat对肾功能的保护作用，但结合长期OLE数据的分析提示了积极的信号。特别是在基线肾功能已受损或eGFR快速下降的高危亚组中，Lucerastat治疗期间eGFR下降速度明显减缓，甚至部分患者eGFR斜率由负转正。表1清晰地展示了从随机化前到Lucerastat治疗后，更多患者的肾功能状态从“快速下降”或“下降”转变为“稳定”。这一观察结果与Lucerastat作为SRT减少肾脏细胞脂质沉积的潜在机制相符，值得在未来设计更长期、以硬终点（如进展至终末期肾病）为主要目标的对照研究中予以验证。

在心脏方面，Lucerastat未导致左心室质量指数的恶化，这对于需要长期治疗以预防心脏并发症的法布里病而言是一个重要的安全性发现。

本研究的局限性包括：研究人群以白人为主，而法布里病为泛种族性疾病；双盲治疗期相对较短，可能不足以观察到对慢性进展性器官损伤（如肾功能）的明确影响；OLE为单臂设计，缺乏平行对照，限制了其结论的强度；随机化前eGFR数据的收集方式并非标准化。

结论

综上所述，为期6个月的MODIFY研究表明，口服Lucerastat在治疗成人法布里病患者时，虽然未能显著改善神经病理性疼痛、腹痛和腹泻等主观症状，但能有效且持久地降低血浆和尿液中的疾病标志物（Gb3及lyso-Gb3）水平。一项中位治疗时间约23个月的中期分析显示，Lucerastat可能减缓了患者，特别是基线肾功能已受损或快速下降患者的eGFR下降速度，提示其对肾脏功能具有潜在的保护作用。Lucerastat在长达数年的治疗中表现出良好的安全性和耐受性。这些结果为Lucerastat作为法布里病，尤其是针对肾脏保护的新型治疗策略提供了重要的假设生成依据，并支持开展进一步的研究以明确其长期疗效。

来源：Nordbeck P, Ozlem Goker-Alpan, Bernat JA, et al. Lucerastat, an oral therapy for Fabry disease: results from a pivotal randomized phase 3 study and its open-label extension.Nature Communications. Published online January 10, 2026. doi:https://doi.org/10.1038/s41467-025-68256-5