摘要

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）作为糖尿病最主要的微血管并发症之一，是导致终末期肾病（End-Stage Kidney Disease，ESKD）的首要原因。尽管近年来钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等新型药物的问世为DKD治疗带来了突破，但仍有大量晚期慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者面临肾功能持续恶化的风险。细胞疗法作为一种具有多靶点调控潜力的新型治疗策略，为DKD的治疗提供了新的思路。本文基于一项多中心、随机Ⅱ期临床试验（NCT05018416），系统分析了自体肾细胞疗法药物Rilparencel在DKD患者中的疗效、安全性及临床应用前景，旨在为DKD的治疗革新提供循证依据。



一、研究背景与意义

DKD是糖尿病患者长期血糖控制不佳引发的肾脏结构和功能进行性损伤。据统计，全球约30%-40%的糖尿病患者会发展为DKD，而其中近20%的患者最终会进展至ESKD，需依靠透析或肾移植维持生命。

目前，DKD的标准治疗以控制血糖、血压为基础，联合使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASi）、SGLT2i、GLP-1RA、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）药物形成“四联疗法”。然而，临床实践表明，即使经过规范治疗，仍有相当比例的晚期CKD患者（估算肾小球滤过率eGFR 20~50 ml/min/1.73 m²）存在残余风险，肾功能持续下降。因此，开发能够同时靶向多个病理通路、延缓甚至逆转肾功能损伤的新型治疗手段迫在眉睫。

自体细胞疗法凭借其独特的再生修复潜能，成为近年来DKD治疗领域的研究热点。与传统药物治疗相比，自体细胞疗法可通过细胞替代、旁分泌作用等机制，修复受损的肾组织细胞，调节局部炎症微环境，从而实现对肾功能的保护。Rilparencel作为一种新型自体肾细胞疗法，其有效成分来源于患者自身肾脏活检组织，经体外扩增和筛选后制成，具有生物相容性高、免疫排斥风险低等优势。此次Ⅱ期临床试验旨在评估Rilparencel在DKD患者中的疗效和安全性，为后续临床应用提供关键数据支持。

二、临床试验设计与方法

该研究为多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入2021年7月~2023年3月期间在美国5个临床中心筛选的77例受试者，最终53例符合纳入标准的患者被随机分组。纳入标准包括：年龄30~80岁；1型或2型糖尿病患者；血红蛋白＞10 g/dL；糖化血红蛋白（HbA1c）＜10%；eGFR 20~50 ml/min/1.73 m²；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）30~5000 mg/g。排除标准包括：既往有肾移植史、近期急性肾损伤、已知出血性疾病，或经介入放射科医生评估为肾活检或Rilparencel注射禁忌者。

细胞制备：通过超声或计算机断层扫描（CT）引导下的经皮肾活检获取患者肾脏组织，经酶解、体外扩增、密度梯度离心筛选出肾上皮细胞，最终制成Rilparencel制剂，细胞浓度为100×106 cells/ml±20%。

给药方案：患者按1:1比例随机分配至两个队列（图1）。

队列1：每3个月进行一次Rilparencel注射，共两次，双侧肾脏各注射一次，剂量根据磁共振成像（MRI）估算的肾重量确定，为3×106 cells/g肾重量；

队列2：先接受一次Rilparencel注射，在首次注射后3~15个月内，若出现eGFR持续下降≥20%和/或UACR持续升高≥30%且≥30 mg/g，则进行第二次注射，否则仅接受一次治疗。

随访周期：患者在最后一次注射后随访至18个月，主要疗效和安全性评估至少完成6个月随访。所有患者均有机会进入长期随访研究，49例治疗患者中有34例选择继续随访。


图1. 研究设计

主要疗效终点：从注射前时期到最后一次注射后时期的eGFR斜率变化。注射前时期包括筛选前≤24个月至首次注射前的所有历史eGFR数据，注射后时期包括最后一次注射至研究结束的eGFR数据，采用线性混合模型进行分析。

次要疗效终点：包括首次注射后eGFR斜率变化、eGFR下降≥40%（持续30天）、eGFR＜15 ml/min/1.73 m²（持续30天）、UACR升高≥30%且≥30mg/g（持续90天）、肾脏或心血管死亡等事件的发生时间，以及12个月和18个月时ESKD风险变化。

安全性终点：主要安全性终点为发生与手术或Rilparencel相关的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的患者比例；次要安全性终点为手术相关死亡比例。

三、临床试验结果

（一）基线特征

最终49例患者接受了至少一次Rilparencel注射并纳入疗效和安全性分析，其中队列1（Cohort 1）24例，队列2（Cohort 2）25例。78%为2型糖尿病患者，平均eGFR为33 ml/min/1.73 m²，平均HbA1c为7.5%；队列1的中位UACR（792 mg/g）显著高于队列2（229 mg/g）；队列1有96%完成两次注射，队列2有60%接受两次注射。

（二）疗效结果

主要疗效终点：队列1中，注射前时期的年eGFR斜率为-5.84 ml/min/1.73 m²/年，注射后时期为-1.27 ml/min/1.73 m²/年，斜率差异为4.57 ml/min/1.73 m²/年（(95%CI：1.95~7.18，图2A），提示肾功能下降速率显著减缓78%；队列2中，注射前时期的年eGFR斜率为-3.40 ml/min/1.73 m²/年，注射后时期为-1.71 ml/min/1.73 m²/年，斜率差异为1.70 ml/min/1.73 m²/年（95%CI：-0.24~3.63，图2B）。

图2. 主要终点eGFR斜率随时间的变化

次要疗效终点：

队列1在最后一次注射后3个月eGFR较基线变化为-0.8 ml/min/1.73 m²，18个月时为-2.2 ml/min/1.73 m²（图3A）；队列2分别为-2.1 ml/min/1.73 m²、-2.9 ml/min/1.73 m²（图3B），提示队列1的肾功能维持效果更优。首次注射至研究结束的eGFR斜率变化在队列1为-2.85 ml/min/1.73 m²/年，队列2为-2.19 ml/min/1.73 m²/年，两组均显示肾功能下降速率减缓。

图3. 次要终点：最后一次注射后eGFR较基线的变化

事件终点方面，队列1和队列2的3组分复合终点（eGFR下降≥40%、eGFR＜15 ml/min/1.73 m²、肾脏或心血管死亡）发生率分别为29%和20%，18个月时无事件发生率均≥80%；4组分复合终点（增加UACR升高指标）发生率分别为42%和60%，队列2的中位无事件时间为17个月；ESKD风险评估显示，队列1在12个月和18个月时ESKD风险无增加或降低的患者比例为29%，队列2为16%（12个月）和28%（18个月）。

（三）安全性结果

在87次Rilparencel注射中，33%（16/49）的患者出现手术相关TEAEs，12%（6/49）的患者出现Rilparencel相关TEAEs，无严重产品相关不良事件报告。研究期间未发生与手术或产品相关的死亡，且无不良事件导致治疗或研究终止。

四、讨论与分析

该研究中，队列1（双侧肾脏两次注射）的eGFR斜率改善显著优于队列2（按需二次注射），其核心原因可能包括：一是暴露剂量差异，队列1中96%（23/24）的患者完成两次注射，且两次注射间隔中位数仅4个月，而队列2中仅60%（15/25）的患者接受二次注射，间隔中位数长达11个月，Rilparencel的累积暴露量和给药及时性不足；二是基线病情差异，队列1的UACR显著高于队列2，提示其基线肾功能损伤更为严重，治疗前eGFR下降速率更快（-5.84 vs. -3.40 ml/min/1.73 m²/年），可能存在“天花板效应”，即病情较重患者的治疗获益空间更大。

与传统肾保护药物相比，Rilparencel的疗效优势显著。既往研究显示，SGLT2i和GLP-1RA类药物对DKD患者的eGFR斜率改善幅度仅为1.16~1.24 ml/min/1.73 m²/年，而该研究中队列1的eGFR斜率改善达4.57 ml/min/1.73 m²/年，提示Rilparencel可能通过多靶点作用机制发挥更强的肾保护效应，这与自体细胞疗法可同时调节炎症、纤维化、细胞凋亡等多个病理过程的特性一致。

Rilparencel的安全性表现为其临床转化奠定了重要基础。该研究中，活检相关不良事件发生率与既往DKD患者肾活检的安全性数据相当，且无严重产品相关不良事件和死亡报告，证实了自体肾细胞疗法的生物安全性。与异基因细胞疗法相比，Rilparencel来源于患者自身细胞，避免了免疫排斥反应的风险，且制备过程中经严格筛选和扩增，降低了细胞污染和异常增殖的可能性，为长期治疗提供了安全保障。

从临床应用场景来看，Rilparencel主要适用于eGFR 20~50 ml/min/1.73 m²的晚期DKD患者，这一人群是ESKD的高危群体，现有治疗手段效果有限。此外，亚组分析显示，不同糖尿病类型、CKD分期、肾保护药物使用情况的患者均能从治疗中获益，提示Rilparencel的适用人群广泛，具有良好的临床推广潜力。

尽管该研究取得了积极结果，但仍存在以下局限性：一是研究设计为开放标签，未设置安慰剂对照，采用历史eGFR数据作为基线对照，可能存在选择偏倚和信息偏倚；二是样本量较小（49例），随访时间最长18个月，长期疗效和安全性仍需进一步验证；三是研究人群主要为白人男性，种族和性别代表性不足，结果的外推性受限；四是部分患者的基线eGFR数据来源于病历回顾，可能存在数据收集偏倚；五是未对Rilparencel的作用机制进行深入探讨，其具体的肾保护机制仍需基础研究进一步阐明。

目前，一项多中心、随机、假手术对照的Ⅲ期临床试验（NCT05099770）正在进行中，该研究将进一步验证Rilparencel在更大样本量、更长随访周期中的疗效和安全性，为其获批上市提供关键证据。

参考文献
Čižman Borut, et al. Clin J Am Soc Nephrol . 2026 Jan 2. doi: 10.2215/CJN.0000000969. Online ahead of print.