原发性肾性糖尿（primary renal glucosuria，PRG），又称为家族性肾性糖尿（familial renal glucosuria，FRG）是指在血糖浓度正常或低于正常肾糖阈的情况下，近端肾小管重吸收功能降低引起的持续性、孤立性糖尿，是一种遗传性疾病，并不伴有其他肾小管功能障碍。目前国内文献报道较少，国外也多以个案报告为主。临床上对本病的认识不足，多因尿糖阳性被误诊为糖尿病，按糖尿病错误地进行诊疗处理，造成医源性伤害，形成极高的医疗风险，同时给患者造成了严重的精神心理创伤和不应的经济损失[1]。

一、病因与发病机制

肾性糖尿可以分为原发性肾性糖尿和继发性肾性糖尿。原发性肾性糖尿是由基因突变导致的肾性糖尿，一般不伴有其他肾小管功能损伤。继发性肾性糖尿表现为近端肾小管功能普遍异常，除尿糖阳性外往往同时伴有氨基酸、蛋白质、碳酸氢根、磷等排泄增加，临床上多见于多种病理生理状态，包括妊娠、其他肾小管间质疾病，如Fanconi综合征等、慢性肾炎、肾病综合征、间质性肾炎、肾盂肾炎、多发性骨髓瘤、药物中毒、重金属中毒、破伤风等。

正常情况下，血浆内葡萄糖可以自由通过肾小球，并完全滤过，滤液内与血浆内的葡萄糖浓度相同，而近端肾小管几乎全部重吸收滤液中的葡萄糖，故血浆葡萄糖浓度正常时，尿液中不出现糖。但肾小管重吸收葡萄糖有最大极限，当肾小管重吸收葡萄糖超过此极限时尿液中即出现葡萄糖，此即为肾小管最大重吸收率（TMG）。当血浆葡萄糖浓度升高，肾小球滤过葡萄糖随之增加，近端肾小管重吸收葡萄糖也增加，当肾小球滤液中葡萄糖浓度超越TMG时，即出现糖尿。尿中刚出现葡萄糖时的血浆葡萄糖浓度即为肾糖阈。正常肾小管对葡萄糖具有很强的重吸收能力，生理状态下尿液中只有极少量葡萄糖排泄（<1.0 g/24 h），临床常规检查尿糖阴性（<0.83 mmol/L或15 mg/dL）。尿糖定性试验阳性（>2.22 mmol/L或40 mg/dL）时即称为糖尿。血糖正常时，尿糖排出增多即称为肾性糖尿。肾性糖尿具体发病机制目前仍不明确，可能与以下一些因素相关：①近端肾小管表面积与肾小球滤过膜面积比率降低导致球管失衡；②肾小管对葡萄糖重吸收的转运功能不均衡；③肾小管细胞对不同浓度葡萄糖的聚积功能降低，葡萄糖重吸收转运体数目减少或亲和力改变或梯度障碍；④肾小管细胞膜对葡萄糖的渗透性降低。

肾小管对葡萄糖的重吸收是SGLT介导的钠离子依赖性转运过程。目前对 SGLT1和SGLT2认识较明确，两者主要分别在肠道和肾脏，对葡萄糖的重吸收起重要作用。原尿中大约10%的葡萄糖在近端肾小管S3段由SGLT1介导重吸收，但SGLT1的缺陷主要与家族性肠道葡萄糖-半乳糖吸收不良相关。而90%以上的葡萄糖在近端肾小管S1段由SGLT2介导重吸收。SGLT2是一种低亲和力高容量的葡萄糖转运蛋白，它决定了肾脏重吸收葡萄糖的能力。

SGLT2由673个氨基酸组成，位于近端肾小管的S1段；其编码基因SLC5A2总长约7.7Kb，位于16号染色体上短臂1区1带2亚带（16p11.2），由14个外显子组成。位于肾小管细胞外侧的Na+-K+-ATP酶将钠离子泵出细胞外，产生电化学梯度，驱动钠离子和葡萄糖与SGLT2耦合，葡萄糖就从刷状缘膜逆梯度转运入肾小管细胞。在血糖正常情况下，SGLT2在近端肾小管（S1/S2段）重吸收所有滤过葡萄糖。肾脏可以通过SGLT2增加葡萄糖的重吸收来维持正常血糖。肾脏SGLT2蛋白表达增加，近端肾小管重吸收葡萄糖增加，但易导致近端肾小管增生肥大。原发性肾性糖尿即由SLC5A2基因突变导致其编码蛋白SGLT2蛋白缺陷进而功能下降，引起近端肾小管S1段重吸收原尿中葡萄糖减少，致使终尿中葡萄糖增多。大量病例报道已证实大部分原发性肾性糖尿的发病均与SLC5A2基因突变有关。另外，研究发现SLC5A1、GLUT2及GLYS1基因也与肾脏重吸收葡萄糖相关。目前，国内外已报道50多种SLC5A2基因突变型，包括错义突变、无义突变、剪接突变、小片段缺失突变和小片段插入突变，其中IVS7+5G>A是热点突变。但c.886(-10_31)del突变可能是中国人群的高频突变。根据遗传学规律，原发性肾性糖尿应为常染色体隐性遗传，但研究表明，它是一种常染色体显性伴不完全外显性遗传，杂合突变既可发病，也可不发病。这可能取决于杂合突变的严重程度，也可能与机体内存在其他尿糖重吸收的机制有关。SLC5A2基因纯合或复合杂合突变者表现为中重度葡萄糖尿，而单杂合突变的个体表现为轻度葡萄糖尿[尿糖<10g/（1.73 m・24h）]，甚至尿糖阴性[2-4]。

二、实验室检查

尿常规检查可见尿糖阳性，往往是持续性的，不伴有其他项目异常；血空腹葡萄糖测定在正常范围，口服葡萄糖耐量试验正常；糖化血红蛋白、糖化白蛋白、C肽、胰岛素、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体均正常；血气分析提示无酸碱平衡紊乱、电解质紊乱，肝肾功能基本正常；24小时尿葡萄糖定量>500 mg，多数在5~30 g/24h，更有甚者可达100
g/24h，尿磷、氨基酸、尿酸、碳酸氢盐及其他尿酸化试验均正常。泌尿系统B超或MRI有助于检查有无其他肾脏结构等疾病。

三、临床特征

原发性肾性糖尿通常无明显临床表现，无多饮、多尿、多食等糖尿病症状，大多通过尿常规检查发现。少数儿童可因尿糖过多发生低血糖，但一般不会转变为代谢性糖尿病。尿糖丢失严重者，可出现酮症，尿酮阳性，易误诊为糖尿病。但需警惕，肾性糖尿可以是糖尿病的前奏，在肾性糖尿基础上发展成真正糖尿病。原发性肾性糖尿常有家族史。对于遗传性疾病来说，起病的症状、症状严重程度与年龄相关，也受环境因素如饮食、气候、基因及表观遗传学等多因素共同影响。

根据尿糖水平，原发性肾性糖尿可以分为三种亚型（A、B和O）。A型原发性肾性糖尿的特点是TMG降低，肾脏对葡萄糖转运功能缺陷即转运率减低或者转运子数量减少；而B型原发性肾性糖尿特点是TMG正常，葡萄糖转运率和转运子数量均正常，但转运子和葡萄糖的亲和力减低；O型原发性肾性糖尿最为严重，尿糖>10 g/（1.73 m·24h），是一种最为少见的类型，由肾糖转运完全缺失导致。大部分原发性肾性糖尿患者临床没有明显症状或严重的伴随症状，然而，O型原发性肾性糖尿患者可能会发生多尿、夜尿及轻度发育迟缓。各种其他临床表现，如短暂的脱水、酮症、泌尿生殖系统感染也可以发生在严重的原发性肾性糖尿中。同一个家系中，可以出现2种或3种亚型。原发性肾性糖尿病患者肾组织活检的光镜、免疫荧光及电镜检查均基本正常[5,6]。

四、诊断与鉴别诊断

原发性肾性糖尿诊断时需注意家族史的询问，尤其是糖尿病、肾脏病、代谢性疾病及其他可能导致肾小管功能障碍的疾病，并注意全身体格检查，根据临床表现与家族史可诊断本病，多应用Marble制定的标准[7]。

（1）持续且稳定的糖尿（10~100 g/d），不随饮食变化。

（2）尿糖为葡萄糖。

（3）空腹血浆血糖和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）正常。

（4）糖类储备和利用正常。

但仍需与以下疾病相鉴别，具体如下。

1、葡萄糖-半乳糖吸收不良：由SLC5A1基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。该基因突变导致肠黏膜上皮细胞和肾小管吸收葡萄糖-半乳糖异常，临床表现为新生儿期发病的严重水样腹泻、脱水，伴间歇性轻度尿糖阳性。

2、Fanconi-Bickel综合征：由SLC2A2基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。该基因编码葡萄糖转运体2，该蛋白缺陷导致糖类代谢障碍，临床特点为肝肾糖原累积、葡萄糖和半乳糖不耐受、空腹低血糖、肾小管障碍和尿糖阳性。

3、青少年型白内障伴小角膜：由SLC16A12基因突变所致，为常染色体显性遗传。该基因编码单羧酸转运蛋白，主要表达于肾脏、视网膜及视网膜色素上皮细胞。临床表现为年龄相关性白内障、小角膜，伴或不伴肾性糖尿。

4、糖尿病：糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的糖类、蛋白质、脂质代谢紊乱性疾病，以血葡萄糖水平慢性增高为特征。临床常表现为多饮、多尿、多食、体重下降，伴有空腹血糖升高，葡萄糖耐量降低。但偶有肾性葡萄糖尿和糖尿病存在于同一个体的情况。

5、其他继发性疾病：如慢性肾炎、肾盂肾炎、多发性骨髓炎、Fanconi综合征、Lowe综合征及妊娠均可有糖尿发生，但原发病明确，需注意鉴别。

五、治疗与预后

原发性肾性糖尿一般不需要特殊治疗，对某些可能发生低血糖和酮症的患者应予补糖治疗。为了预防低血糖，可给患者足够的糖类，避免长时间饥饿。原发性肾性糖尿预后良好，一般不影响肾功能或代谢状态的恶化及患者的生命。本病为遗传性疾病，目前无有效根治措施。

近年来基于SGLT2基因突变引起糖尿的原理，研制出达格列净、卡格列净和恩格列净等新型降糖药物，这些SGLT2抑制剂通过选择性地抑制葡萄糖的重吸收，使一定数量的葡萄糖从尿中排除，直接降低血糖，以此达到治疗糖尿病的目的。由于治疗靶点在肾脏，不依赖于胰岛素，对靶点以外的不良反应少，发生低血糖的风险小。美国内分泌医师协会将SGLT2抑制剂纳入糖尿病的治疗指南当中，国内也已引入该类药物，临床报道逐渐增多[8,9]。

参考文献：
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