Bartter综合征是以低钾血症、代谢性碱中毒、血压正常或偏低、高肾素血症和高醛固酮血症为主要临床表现的低钾失盐性肾小管疾病。1962年，Bartter等首次报道了以低钾性碱中毒、高醛固酮血症和肾小球旁器增生为主要特点的一组临床综合征，故命名为Bartter综合征，发病率约为1/100万，随着分子生物学的发展，目前对该类疾病的认识已更加全面深入[1]。

一、病因与发病机制

Bartter综合征的病变部位主要发生于肾小管髓袢升支粗段TAL。TAL重吸收约25%肾小球滤过的钠离子，在细胞外容积和电解质平衡中起着重要作用。Bartter综合征相关的离子通道主要累及氯化钠的重吸收过程，包括以下内容[2,3]：    

1、NKCC2（呋塞米敏感型钠-钾-氯协同转运体）：位于TAL管腔膜上的离子通道，属于钠偶联电解质转运蛋白家族，由位于15q21.1号染色体上的SLC12A1基因编码。NKCC2负责将钠从管腔输送到细胞中，同时伴有钾和氯的协同转运，这种被动转运由ATP依赖的钠-钾-ATP酶（Na+-K+-ATPase）泵建立的电化学梯度驱动，受激酶和泛素化途径的调控。WNK3激酶和MAGE-D2可通过提高NKCC2在质膜上的表达来促进NKCC2的活性。类似地，SPAK/OSR1激酶可提高NKCC2的磷酸化水平，从而增加NKCC2的转运活性。然而，激活钙敏感受体（CaSR）可抑制NKCC2的活性。

2、ROMK钾离子通道：通过NKCC2进入细胞内的钠离子，可通过基底膜侧的Na+-K+-ATP酶泵出细胞内，而K+则主要通过管腔膜侧ROMK通道重新回到小管液中。ROMK离子通道蛋白由KCNJ1基因编码。

3、氯离子通道Kb（ClC-Kb）和Ka（ClC-Ka）：进入肾小管上皮细胞的C通过基底膜侧的ClC-Kb和ClC-Ka通道泵出细胞内，它们分别由CLCNKA和CLCNKB基因编码。ClC-Ka在肾脏主要表达于髓袢细段，而ClC-Kb则表达于 TAL、远端肾小管和集合管闰细胞。此外，ClC-Kb和ClC-Ka均可表达于内耳，参与内淋巴液的生成。

4、Barttin蛋白：ClC-Kb和ClC-Ka通道正常功能的发挥均离不开Barttin亚基，该亚基由BSND基因编码。与ClC-Kb和ClC-Ka一样，该亚基亦表达于内耳。

5、MAGE-D2蛋白：由MAGE-D2基因编码，该蛋白可促进NKCC2的表达与活性，当MAGE-D2基因突变后，可显著降低NKCC2在TAL中的表达。

二、分型

据临床表型和基因突变位点的不同，欧洲罕见肾病指导网络肾小管病工作组（European rare kidney disease reference network working group for tubular disorders，ERKNet）将Bartter综合征分为5型。

（1）I型Bartter综合征：NKCC2蛋白的编码基因SLC12A1突变所致。

（2）Ⅱ型Bartter综合征：ROMK编码基因KCNJ1突变所致，常被称为新生儿Bartter综合征，或产前Bartter综合征，或高前列腺素E综合征。

（3）Ⅲ型Bartter综合征：ClC Kb的编码基因CLCNKB突变所致导致氯离子通道ClC-Kb缺陷，目前这种类型被称为经典型Bartter综合征。

（4）Ⅳa型Bartter综合征：由BSND基因突变导致Barttin功能缺陷所致。Ⅳa型Bartter综合征曾被称为产前Bartter综合征，或伴有听觉障碍的高前列腺素E综合征。

（5）Ⅳb型Bartter综合征：由CLCNKA和CLCNKB基因同时突变所致，导致ClC-Kb和ClC-Ka通道功能障碍。

（6）V型Bartter综合征：MAGE-D2的编码基因MAGE-D2突变导致的Bartter综合征。

三、临床特征[4]

（一）Ⅰ型Bartter综合征

目前报道的基因突变包括错义/无义突变、剪接突变、小插入和小缺失。患儿临床症状出现早，胎儿期可导致母体羊水增多和早产，增多的羊水与胎儿尿液产生过多有关。出生时可出现多饮、多尿、严重的脱水倾向、高PGE2血症及生长发育迟缓。高钙尿症是常见的临床特点，甚至出现肾脏钙盐沉积与肾结石。此外，患儿存在特殊的外貌特征:瘦弱、肌肉不发达、三角面容、前额突出、大眼睛和嘴角下垂。

（二）Ⅱ型Bartter 综合征

症状和Ⅰ型Bartter综合征相似，由于ROMK是NKCC2的一个协同蛋白，当ROMK蛋白失活后，NKCC2的功能将受到部分影响，但是Ⅱ型Bartter综合征患者临床症状比Ⅰ型Bartter综合征患者轻，低钾血症也相对较轻，该类患儿在刚出生时，甚至可能出现一过性高钾血症。目前已报道40多种KCNJ1基因突变位点导致ROMK通道功能丧失，大多数是2号外显子的错义/无义突变。

（三）Ⅲ型Bartter综合征

即经典型Bartter综合征，起病时间早，通常在6岁以前发病，除多饮、多尿、呕吐、嗜盐、发育迟缓、疲劳和血容量减少等症状外，还可有肌无力和抽搐表现。实验室检查可见高肾素和高醛固酮血症、低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，血钙正常，尿钙升高，但肾脏钙化不常见，偶见低镁血症。其中，低氯血症较Ⅰ型和Ⅱ型Bartter综合征更加突出。部分患儿可有妊娠期羊水增多和早产史。基因检测结果提示CLCNKB基因突变，突变类型包括移码、错义、剪切突变及大片段缺失等，迄今已发现70余种突变。

（四）Ⅳa和Ⅳb型Bartter综合征

是伴感音性耳聋的新生儿Bartter综合征。羊水增多和早产是Ⅳa和Ⅳb型 Bartter综合征典型的临床特征。患儿常伴有生长迟缓、对NSAID治疗效应不佳，部分患者在小年龄即出现肾小球滤过率下降，甚至进展至终末期肾病。Ⅳa 和Ⅳb型Bartter综合征患者内耳感觉功能受损，因为BSND突变损害血管纹和前庭迷路的钾分泌。

（五）V型 Bartter综合征

通常在婴儿期发病，主要临床特征包括可自发缓解的多尿、低钾血症和代谢性碱中毒等。此外，CaSR蛋白编码基因CASR突变导致的Bartter综合征，通常在婴儿期起病，表现为低钾血症、代谢性碱中毒、高钙尿症和肾脏钙化等，与其他各类型Bartter综合征相比，这类患儿存在低钙血症，遗传方式为常染色体显性遗传。

四、实验室检查

低钾血症是Bartter综合征最为常见的临床特点。此外，患儿常合并代谢性碱中毒，血HCO3-增高（28~45mmol/L），还可出现低钠或低氯血症。婴幼儿低氯血症和碱中毒最为严重，血氯可低至62±9 mmol/L。高肾素和高醛固酮血症也是本病特点。部分患儿可伴有蛋白尿，甚至肾功能减退。Ⅰ型和Ⅱ型Bartter综合征可出现高钙尿症。肾脏病理检查可见膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾钙化、肾小球旁器的增生和肥大等病理学改变[5]。

五、诊断与鉴别诊断

（一）诊断

根据ERKNet制订的专家共识，Bartter综合征的诊断分为产前诊断与产后诊断[6]。

1、产前诊断：妊娠期间，如果存在胎儿来源的羊水过多，应考虑Bartter综合征可能；不建议通过检测羊水中的电解质和（或）醛固酮进行Bartter综合征的产前诊断；分子遗传学检测可应用于产前诊断；当不能进行基因检测时，可考虑通过测定羊水中的“Bartter指数”（甲胎蛋白x总蛋白）进行Bartter综合征的产前诊断。

2、产后诊断：出生后，出现肾性失盐、多尿、体重迅速减轻和脱水体征时；或在新生儿期后，出现发育落后、反复呕吐、低氯和低钾代谢性碱中毒及肾钙质沉着，应考虑 Bartter综合征可能，基因检测有助于疾病的确诊。该疾病的相关诊断措施包括以下几点。

（1）病史评价，包括羊水过多、早产、生长停滞和家族史。

（2）生化参数：血电解质（钠、氯、钾、钙、镁）、血气分析、肾素、醛固酮、肌酐、尿氯排泄分数和尿钙/尿肌酐比值。

（3）肾脏超声检测髓质肾钙质沉着症和（或）肾结石。

（4）建议尽可能通过基因分析确定Bartter综合征的分型。

（5）建议对临床和（或）基因诊断为Bartter综合征的先证者家系提供遗传咨询。

（6）如果可进行基因检测，不建议对疑似Bartter综合征的患者通过呋塞米或噻嗪类利尿剂试验进行肾小管功能检查。

六、治疗与预后

（一）治疗

根据ERKNet制订的专家共识，Bartter综合征的治疗分为产前治疗与产后治疗[6]。

1、产前治疗：在开始采取旨在减少羊水量的治疗措施[反复羊膜穿刺术和（或）NSAID]之前，建议仔细权衡预期获益与胎儿的潜在风险，如动脉导管过早闭合或坏死性小肠结肠炎。当考虑使用NSAID减少羊水的产前治疗时，建议由多学科团队参与，包括产科、新生儿科、肾脏科和心脏科医生。

2、产后治疗：Bartter综合征的治疗包括补充电解质、抑制前列腺素和（或）肾素-血管紧张素-醛固酮系统。现有治疗主要为纠正容量失衡、低钾血症和代谢性碱中毒，以减轻患者症状。建议患者补充氯化钠5~10 mmol/（kg·d），但不建议继发肾性尿崩症的患者补充钠盐。对于低钾血症建议采用高钾饮食和氯化钾补钾，而不使用枸橼酸钾，以免加重代谢性碱中毒。不建议将血钾水平完全恢复正常作为治疗目标，血钾大于3.0 mmol/L即可，为了维持血钾浓度的正常，氯化钾的补充应多次而且间隔时间相等，如每6小时口服一次。建议有症状的Bartter综合征患者考虑使用NSAID治疗，特别是在幼儿期，如吲哚美辛[1~4 mg/（kg·d），分3~4次服用]、布洛芬（每日15~30 mg/kg，分3次服用）、塞来昔布[2~10mg/（kg·d），分2次服用]等，可有效地改善病情。吲哚美辛在早产儿中使用应谨慎，因其有增加胃肠道穿孔或坏死性小肠结肠炎的风险。建议将胃酸抑制剂与非选择性COX抑制剂一起使用。其他药物的使用取决于临床和实验室检查，如ACEI和镁剂。噻嗪类利尿剂会进一步抑制DCT对盐的重吸收，增加脱水的风险，故已不用于治疗Bartter综合征的高钙尿症和肾钙质病。不建议常规使用保钾利尿剂、ACEI或血管紧张素受体阻滞剂。该类儿童往往伴有生长发育迟缓，应注意营养补充，促进生长发育。

参考文献：
[1] Fulchiero R, Seo-Mayer P. Bartter Syndrome and Gitelman Syndrome. Pediatr Clin North Am. 2019 Feb;66(1):121-134. 
[2] Palazzo V, Raglianti V, Landini S, Cirillo L, Errichiello C, Buti E, Artuso R, Tiberi L, Vergani D, Dirupo E, Romagnani P, Mazzinghi B, Becherucci F. Clinical and Genetic Characterization of Patients with Bartter and Gitelman Syndrome. Int J Mol Sci. 2022 May 18;23(10):5641. 
[3] Nuñez-Gonzalez L, Carrera N, Garcia-Gonzalez MA. Molecular Basis, Diagnostic Challenges and Therapeutic Approaches of Bartter and Gitelman Syndromes: A Primer for Clinicians. Int J Mol Sci. 2021 Oct 22;22(21):11414. 
[4] Güven S, Gökçe İ, Alavanda C, Çiçek N, Demirci EB, Sak M, Pul S, Türkkan ÖN, Yıldız N, Ata P, Alpay H. Phenotypic and genotypic characteristics of children with Bartter syndrome. Turk J Pediatr. 2022;64(5):825-838. 
[5] Mrad FCC, Soares SBM, de Menezes Silva LAW, Dos Anjos Menezes PV, Simões-E-Silva AC. Bartter's syndrome: clinical findings, genetic causes and therapeutic approach. World J Pediatr. 2021 Feb;17(1):31-39. 
[6] Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, Bertholet-Thomas A, Calo LA, Capasso G, Emma F, Schlingmann KP, Singh M, Trepiccione F, Walsh SB, Whitton K, Vargas-Poussou R, Bockenhauer D. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021 Feb;99(2):324-335.