就在一年前，司美格鲁肽获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗合并慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者。这一批准标志着重要的里程碑——司美格鲁肽成为首个能够降低此类患者肾脏疾病进展、肾衰竭及心血管疾病死亡风险的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

值此获批一周年之际，来自心-肾-代谢（CKM）领域的多位临床专家：克利夫兰诊所糖尿病技术教育与培训主任Diana Isaacs博士，AHA心肾代谢健康主席建议科学顾问组联合主席、乔治·华盛顿大学Janani Rangaswami博士，Advances in Kidney Disease and Health主编、洛约拉大学医学中心肾脏病专家Holly Kramer博士，FLOW试验研究者、新南威尔士大学教务长Vlado Perkovic博士，共同探讨了这一革命性药物如何从全方位重塑肾脏疾病的治疗格局。

从血糖控制到多器官保护：司美格鲁肽的适应证拓展之路

司美格鲁肽（商品名：Ozempic）由诺和诺德公司研发，于2017年12月5日首次获得FDA批准。最初的适应证是作为饮食和运动的辅助治疗，每周1次皮下注射0.5 mg或1 mg，用于改善T2D患者的血糖控制[1]。

此后，司美格鲁肽的应用迅速拓展至几乎所有相关领域。研究发现，GLP-1受体广泛分布于胰腺、胃肠道、心脏、肾脏和肝脏。GLP-1受体激动剂由此被快速引入肾脏病学和心脏病学领域，其适应证不断拓展，以满足多个器官系统的治疗需求。司美格鲁肽凭借其在降低糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖和体重方面的相对优势[2]，成为该类药物中的领军者。

2020年，司美格鲁肽获FDA批准用于降低T2D患者的心血管风险，标志着其正式进入心血管领域。2025年1月，司美格鲁肽成为首个获批用于降低T2D合并慢性肾脏病患者的肾脏疾病进展、肾衰竭及心血管死亡风险的GLP-1受体激动剂。这一批准标志着司美格鲁肽全面进入心-肾-代谢疾病谱，针对主要致死性疾病及其恶化结局提供了干预手段[3,4]。

内分泌领域的变革：从单药优选到联合治疗



司美格鲁肽对内分泌领域的革命性影响不容小觑。克利夫兰诊所糖尿病技术教育与培训主任、内分泌疾病妊娠合并症联合主任、药学博士Diana Isaacs表示：“临床医生启用新疗法时常有顾虑，担心其他科室不认可。如今通过病历记录我们看到，肾脏病专科医生会主动建议‘考虑使用司美格鲁肽’。当患者转诊到我这里时，看到这样的建议，我就会更有信心处方该药。司美格鲁肽切实推动了多学科协作诊疗，让我们达成了共识。”

Isaacs博士进一步指出，司美格鲁肽获批CKD适应证，使美国糖尿病协会（ADA）诊疗标准发生重大转变。“司美格鲁肽在肾病患者中展现出明确获益，彻底改变了ADA诊疗标准和临床指南。此前，对于合并CKD的T2D患者，SGLT2抑制剂是优选药物；如今，指南推荐既可使用SGLT2抑制剂，也可选用GLP-1治疗——在临床实践中常两者联用。"

心-肾-代谢综合征：搭建三大学科间的桥梁

2023年10月9日，美国心脏协会（AHA）发布了关于心-肾-代谢综合征（CKM综合征）的主席建议，强调了代谢危险因素、心血管系统与CKD之间的相互作用。这一综合征对发病率和死亡率具有显著影响——不良的CKM健康状况在美国人群中相当普遍，与心血管疾病事件发生率升高密切相关[5]。

AHA心肾代谢健康主席建议科学顾问组联合主席、乔治·华盛顿大学Janani Rangaswami博士表示：“ CKM综合征涵盖了从无危险因素或无心血管疾病的人群，到肥胖、血管危险因素、亚临床疾病和临床心血管疾病患者的整个风险谱系。在任何医疗环境中，心脏病学、肾脏病学和内分泌学之间的相互交叉构成了临床实践的主体。在我的临床实践中，近50%的肾病由单纯糖尿病导致；若叠加肥胖、代谢紊乱与高血压，致病效应会显著叠加。"

司美格鲁肽获批用于慢性肾脏病，成为连接三大科室的桥梁。结合其最初的糖尿病适应证和心脏保护作用，该药物获批用于全方位应对CKM综合征。此外，司美格鲁肽与SGLT2抑制剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂联用，在合并CKD和高心血管风险患者中表现出的协同疗效，使其成为增强现有疗法保护效应的有效工具。在心脏病学与肾脏病学的协作诊疗中，司美格鲁肽近乎成为一种“奇迹药物”。

“虽然司美格鲁肽等GLP-1药物对HbA1c管理和体重管理非常有效，但FLOW试验真正证明的是，这种疗法能够挽救生命、保护心脏和肾脏。"Rangaswami博士表示，“这类药物具有多重作用：延长生存期、改善健康结局、保护心脏和肾脏，甚至更广泛的获益。"

CKD与肥胖的双向关系

慢性肾脏病仍然是T2D最常见和最严重的并发症之一，而肥胖日益影响着疾病轨迹、移植资格和治疗决策。随着全球肥胖和CKD患病率持续攀升，临床医生正更加关注过量脂肪如何直接影响肾脏生理，而不仅仅是通过糖尿病和高血压的间接作用[6,7]。



Advances in Kidney Disease and Health主编、洛约拉大学医学中心肾脏病专家Holly Kramer博士解释道：“在肥胖状态下，代谢需求增加，因此肾脏必须提高肾小球滤过率和肾血浆流量以满足这些需求。如果肾单位数量已经减少，剩余肾单位负荷会进一步加重，导致肾内压力增加，引起压力性损伤、肾纤维化和尿蛋白排泄增加。重度肥胖还可通过炎症效应直接导致肾单位丢失，且常合并肥胖伴有糖尿病和高血压，进一步加速肾脏疾病进展。"

Kramer博士指出，当BMI＞40 kg/m²时，全身炎症反应增强，脂肪因子信号改变肾脏血流动力学，胰岛素抵抗进一步增加肾小球压力。这些过程常常与高血压和T2D共存，放大了累积性肾损伤[8]。

尽管多重危险因素共存，慢性肾脏病的管理仍多为被动应对而非主动预防。当患者进展至终末期肾病（ESKD）需要维持性透析时，肥胖可能因围手术期和术后并发症风险增加，从而造成移植障碍。因此，临床医生正越来越重视疾病早期干预[6]。

GLP-1在CKD/T2D中的治疗潜力

在此背景下，GLP-1受体激动剂已成为合并CKD和T2D患者的重要治疗策略，特别是在抗炎作用方面。后续研究显示，持续性低度炎症与CKD患者的不良临床结局相关，包括eGFR下降更快、心血管风险升高和全因死亡率增加。此外，炎症是T2D及其并发症发生和发展的驱动因素。

降低CRP等炎症标志物已被视为保护肾功能的潜在临床策略。相应地，司美格鲁肽与CRP及其他炎症标志物的降低相关，且这种效应独立于降糖作用[9]。

Kramer博士表示：“GLP-1受体激动剂已成为慢性肾脏病患者的又一核心治疗支柱。”他认为，GLP-1受体激动剂作为其他药物（如SGLT2抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂）的补充治疗手段，特别是在联合使用时，具有肾脏保护作用。它们能够降低尿白蛋白与肌酐比值。如果患者体重减轻，血压控制也会改善。如果患者患有T2D，血糖控制也会改善。所有这些因素都有助于延缓肾脏疾病进展，因此他认为GLP-1受体激动剂是对我们现有治疗武器库的重要补充。

肥胖、CKD与T2D的交汇点：FLOW试验

司美格鲁肽获批用于合并CKD的T2D患者是基于FLOW试验的数据。FLOW是一项3b期、多国、平行组、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在研究每周一次1.0 mg司美格鲁肽对合并CKD和T2D参与者肾脏结局的影响[4,10]。



FLOW试验研究者、新南威尔士大学教授、悉尼新南威尔士大学教务长Vlado Perkovic博士介绍道：“我认为FLOW试验在很大程度上消除了曾经存在的关于GLP-1受体激动剂对肾功能影响的疑虑，并明确证明了这些药物具有肾脏保护作用。这反过来又为指南更新提供了参考，并帮助临床界接受GLP-1受体激动剂作为糖尿病肾病的第四大治疗支柱。这是一项重大进展。"

FLOW试验纳入了3533例合并CKD的T2D患者，复合主要终点是首次发生肾衰竭[定义为持续eGFR <15 ml/（min·1.73m²）或启动慢性肾脏替代治疗]、持续eGFR下降≥50%，或者因肾脏/心血管原因死亡[10]。

在中位随访3.4年期间，与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了24%的主要终点事件风险（331例 vs. 410例首次事件；HR 0.76；95%CI：0.66~0.88；P=0.0003）。肾脏特异性复合终点（HR 0.79；95%CI：0.66~0.94）和心血管死亡（HR 0.71；95%CI：0.56~0.89）也观察到类似的降低。

所有确认性次要结局均显示司美格鲁肽优于安慰剂，包括eGFR年下降速度更慢[差异1.16 ml/（min·1.73m²）；P<0.001]、主要心血管事件降低18%（HR 0.82；95%CI：0.68~0.98；P=0.029），以及全因死亡风险降低20%（HR 0.80；95%CI：0.67~0.95；P=0.01）。严重不良事件发生率在司美格鲁肽组为49.6%，安慰剂组为53.8%。

超越减重：炎症与司美格鲁肽的未来方向

Perkovic博士强调，FLOW试验并非旨在作为减重试验，参与者BMI范围广泛，其中25%的参与者BMI<27 kg/m²。虽然GLP-1受体激动剂（尤其是司美格鲁肽和新兴的联合疗法）在减重方面显示出疗效，但FLOW试验表明司美格鲁肽的特定肾脏保护作用并不能简单归因于肥胖治疗。

同时，Perkovic博士指出，FLOW试验参与者平均BMI为32 kg/m²。同样评估合并CKD的T2D患者的CREDENCE试验中，平均BMI为31 kg/m²。这表明肥胖是当前CKD患者的常见合并症，而非偶然现象，提示体重应作为CKD风险评估的核心指标，而非次要因素[10-12]。

“这告诉我们，糖尿病合并肾病患者平均而言显著超重，多为肥胖人群，多数可从减重中获益。这类药物可同时干预患者体内多种并存的病理生理途径，前景广阔。这也引发一个问题：诱导更大幅度减重的更强效药物是否可能带来额外的肾脏保护作用？这仍有待检验。"

随着肥胖、T2D和CKD在临床实践中日益交织，能够同时作用于代谢、血流动力学和炎症通路的疗法，可能重新定义标准治疗。对于复杂肾脏疾病患者，GLP-1受体激动剂已不再是单纯的代谢辅助治疗，更是全面降低CKD风险的核心治疗。

参考文献
1. Novo Nordisk. Novo Nordisk Receives FDA Approval of OZEMPIC (semaglutide) Injection For the Treatment of Adults with Type 2 Diabetes. PRNewswire. December 5, 2017. Accessed February 19, 2026. https://www.prnewswire.com/news-releases/novo-nordisk-receives-fda-approval-of-ozempic-semaglutide-injection-for-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-300567052.html
2. Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155. Published 2019 Apr 12. doi:10.3389/fendo.2019.00155
3. Novo Nordisk. FDA approves Ozempic for cardiovascular risk reduction in adults with type 2 diabetes and known heart disease, updates Rybelsus label. PRNewswire. January 16, 2020. Accessed February 19, 2026. https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-ozempic-for-cardiovascular-risk-reduction-in-adults-with-type-2-diabetes-and-known-heart-disease-updates-rybelsus-label-300988672.html
4. Anderer S. FDA approves semaglutide to reduce risk of kidney disease progression. JAMA. 2025;333(13):1109. doi:10.1001/jama.2025.0548
5. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: A presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2023;148(20):1606-1635. doi:10.1161/cir.0000000000001184
6. Furth SL, Colhoun HM, Kanbay M, et al. The relationship between obesity and chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney international. Published online September 2025:S0085-2538(25)007744. doi:https://doi.org/10.1016/j.kint.2025.09.019
7. Good PI, Li L, Hurst HA, et al. Low nephron endowment increases susceptibility to renal stress and chronic kidney disease. JCI insight. 2023;8(3):e161316. doi:https://doi.org/10.1172/jci.insight.161316
8. Wang H, Fan K, Ning Y, et al. Hypertension and BMI as Mediators of Type 2 Diabetes-Induced CKD: Insights from an Integrative Multi-Database Study. Diabetes Metabolic Syndrome and Obesity. 2025;Volume 18:3343-3361. doi:https://doi.org/10.2147/dmso.s538554
9. Perkovic V. Inflammation Emerges as Promising CKD Treatment Target, With Vlado Perkovic, MBBS, PhD. HCPLive. Published February 9, 2026. Accessed February 20, 2026. https://www.hcplive.com/view/inflammation-emerges-as-promising-ckd-treatment-target
10. Rossing P, Baeres FMM, Bakris G, et al. The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2023;38(9). doi:https://doi.org/10.1093/ndt/gfad009
11. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. New England Journal of Medicine. 2019;380(24):2295-2306. doi:https://doi.org/10.1056/nejmoa1811744
12. Pruijm M, Belmar N, Bjornstad P, et al. REMODELing mechanistic trials for kidney disease: a multimodal, tissue-centered approach to understand the renal mechanism of action of semaglutide. Kidney International. 2025;109(1):6-16. doi:https://doi.org/10.1016/j.kint.2025.10.005